Previous studies have demonstrated that polyunsaturated fatty acids (PUFAs) suppress sterol regulatory element-binding protein 1c (SREBP-1c) expression and, thus, lipogenesis. In the current study, the molecular mechanism for this suppressive effect was investigated with luciferase reporter gene assays using the SREBP-1c promoter in HEK293 cells. Consistent with previous data, the addition of PUFAs to the medium in the assays robustly inhibited the SREBP-1c promoter activity. Deletion and mutation of the two liver X receptor (LXR)-responsive elements (LXREs) in the SREBP-1c promoter region eliminated this suppressive effect, indicating that both LXREs are important PUFA-suppressive elements. The luciferase activities of both SREBP-1c promoter and LXRE enhancer constructs induced by co-expression of LXRalpha or -beta were strongly suppressed by the addition of various PUFAs (arachidonic acid > eicosapentaenoic acid > docosahexaenoic acid > linoleic acid), whereas saturated or mono-unsaturated fatty acids had minimal effects. Gel shift mobility and ligand binding domain activation assays demonstrated that PUFA suppression of SREBP-1c expression is mediated through its competition with LXR ligand in the activation of the ligand binding domain of LXR, thereby inhibiting binding of LXR/retinoid X receptor heterodimer to the LXREs in the SREBP-1c promoter. These data suggest that PUFAs could be deeply involved in nutritional regulation of cellular fatty acid levels by inhibiting an LXR-SREBP-1c system crucial for lipogenesis.

A Wnt coreceptor low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) plays an essential role in bone accrual and eye development. Here, we show that LRP5 is also required for normal cholesterol and glucose metabolism. The production of mice lacking LRP5 revealed that LRP5 deficiency led to increased plasma cholesterol levels in mice fed a high-fat diet, because of the decreased hepatic clearance of chylomicron remnants. In addition, when fed a normal diet, LRP5-deficient mice showed a markedly impaired glucose tolerance. The LRP5-deficient islets had a marked reduction in the levels of intracellular ATP and Ca 2+ in response to glucose, and thereby glucose-induced insulin secretion was decreased. The intracellular inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) production in response to glucose was also reduced in LRP5−/− islets. Real-time PCR analysis revealed a marked reduction of various transcripts for genes involved in glucose sensing in LRP5−/− islets. Furthermore, exposure of LRP5+/+ islets to Wnt-3a and Wnt-5a stimulates glucose-induced insulin secretion and this stimulation was blocked by the addition of a soluble form of Wnt receptor, secreted Frizzled-related protein-1. In contrast, LRP5-deficient islets lacked the Wnt-3a-stimulated insulin secretion. These data suggest that Wnt/LRP5 signaling contributes to the glucose-induced insulin secretion in the islets.

Summary The ER-embedded transcription factors, sterol-regulatory element-binding proteins (SREBPs), master regulators of lipid biosynthesis, are transported to Golgi for proteolytic activation to tune cellular cholesterol levels and regulate lipogenesis. However, mechanisms by which the cell responds to the levels of saturated or unsaturated fatty acids remain underexplored. Here we show that RHBDL4/RHBDD1, a rhomboid family protease, directly cleaves SREBP-1c at ER. The p97/VCP, AAA-ATPase complex then acts as an auxiliary segregase to extract the remaining ER-embedded fragment of SREBP-1c. Importantly, the enzymatic activity of RHBDL4 is enhanced by saturated fatty acids (SFAs), but inhibited by polyunsaturated fatty acids (PUFAs). Genetic deletion of RHBDL4 in mice fed on a Western diet enriched in SFAs and cholesterol prevented SREBP-1c from inducing genes for lipogenesis, particularly for synthesis and incorporation of PUFAs, and secretion of lipoproteins. The RHBDL4–SREBP-1c pathway reveals a regulatory system for monitoring fatty acid composition and maintaining cellular lipid homeostasis. Graphical Abstract

Although weight management plays a central role in diabetes treatment, the associations between two major anthropometric obesity indicators (i.e., BMI and WC) and severe diabetic complications have not been fully elucidated. Thus, we investigated the relationship between BMI or WC and the risk of severe diabetic complications in patients with DM. Analyzed were 113,336 patients with DM (mean age 52 y, HbA1c 7.2%) without prior treatment-requiring diabetic eye disease (TRDED), dialysis, coronary artery disease (CAD), cerebrovascular disease (CVD), heart failure (HF) or amputation. Patients were divided into 6 categories according to BMI or WC (Table). Risk of diabetic complications was analyzed by a multivariate Cox regression model. High BMI was associated with an increased risk of HF but decreased risk of TRDED and initiation of dialysis. Conversely, low BMI was associated with a reduced risk of CAD but increased risks of initiation of dialysis, CVD and HF. A U-shaped relationship between HF and BMI was observed. Risk of amputation was not significantly associated with BMI and initiation of dialysis. Results for WC were similar to those for BMI. The relationship between BMI or WC and the risk of diabetic complications differed greatly among complications, suggesting that the target weight should be individualized according to complications most likely to occur. Disclosure Y. Yaguchi: None. K. Fujihara: None. M.H. Yamada: None. Y. Matsubayashi: None. T. Yamada: None. M. Kitazawa: None. M. Yamamoto: None. S. Kodama: None. H. Sone: Research Support; Novo Nordisk, Astellas Pharma Inc., Kowa Company, Ltd., Kyowa Kirin Co., Ltd., Eisai Inc., Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.

Introduction & Objective: Poor glycemic control (GC) increases the risk of various pregnancy complications. Both A1C and GA/Fruc are convenient as they require only one measurement and do not impose fasting. However, GA/Fruc is possibly a better predictor of complications than A1C during pregnancy when GC quickly changes. This meta-analysis compared the predictive ability of pregnancy complications between A1C and GA/Fruc. Methods: We comprehensively searched for studies of prediction of maternal or neonatal adverse outcomes using both A1C and GA/Fruc and for their best cut-off values in each study presenting 2 x 2 data (i.e., true-positive, false-negative, true-negative, and false-positive cases). Results: Of 9 eligible studies, 7 predicted macrosomia and could be meta-analyzed using a hierarchical summary receiver-operating characteristic (HSROC) model. Other complications were impossible to be analyzed because of an insufficient number of data. Pooled specificity (95% confidence interval [CI]) was significantly higher (P=0.02) for GA/Fruc (0.83 [0.70-0.91]) compared with A1C (0.57 [0.35-0.77]) while pooled sensitivity (95% CI) was 0.44 (0.26-0.63) for GA/Fruc and 0.67 (0.50-0.81) for A1C (P for difference, 0.17). Conclusion: Compared with A1C, GA/Fruc is useful for specifying individuals having a macrosomic baby. Disclosure S. Kodama: None. T. Yamada: None. N. Yagyuda: None. K. Fujihara: None. L. Khin: None. M. Kitazawa: None. M. Yamamoto: None. Y. Matsubayashi: None. K. Kato: None. H. Sone: Research Support; Novo Nordisk, Astellas Pharma Inc., Kowa Company, Ltd., Kyowa Kirin Co., Ltd., Eisai Inc., Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.

Although associations of the risk of developing type 2 diabetes or cardiovascular disease with muscle strength, balance, or flexibility were established separately, a comprehensive evaluation of physical fitness is required. We previously developed a composite measure of these fitness components designated as the Physical ScoreTM and reported its significant associations with the prevalence of diabetes, hypertension, dyslipidemia, fatty liver, and metabolic syndrome (MetS). We now examined longitudinal associations between the PS and incidence of these diseases.To calculate the PS data on 103,348 individuals (64,834 men) aged 30 to 69 y who underwent physical fitness assessments, principal component analysis was applied to the correlation matrix of fitness test results adjusted for age and sex. PS is close to the deviation for physical fitness, with a change in PS of 1 corresponding to a change of 10 deviations. Cox hazard regression analysis evaluated the relationship between PS at the initial assessment and subsequent development of each disease, with a minimum follow-up of 3 y. For every decrease of 1 in the PS from the initial evaluation, the hazard ratios for incident disease ranged from 1.04 to 1.22. PS was weakly associated with diabetes and most strongly associated with MetS. Findings suggest that the PS, which is convenient and non-invasive, could predict various metabolic diseases. Disclosure T. Sato: None. K. Fujihara: None. Y. Yaguchi: None. M. Yamamoto: None. M. Kitazawa: None. H. Suzuki: None. Y. Matsubayashi: None. H. Ishiguro: None. T. Osawa: None. T. Yamada: None. K. Kato: None. H. Sone: Research Support; Novo Nordisk, Astellas Pharma Inc., Kowa Company, Ltd., Kyowa Kirin Co., Ltd., Eisai Inc., Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.

Chronic kidney disease, HF, and type 2 diabetes mellitus (DM) are common and interrelated. Although both low eGFR and high eGFR have been associated with an increased risk of cardiovascular disease in patients with DM, it is unclear whether this association differs according to glucose tolerance. Thus, we aimed to clarify the association between eGFR and the incidence of new-onset HF according glucose tolerance status in the same cohort. Study participants underwent medical checkups between 2008 and 2019. Based on glucose tolerance status they were divided into three groups (normoglycemia [n=510,300], prediabetes [n=222,327] or DM [n=42,903]). Participants were also classified by eGFR level. Risk for HF was analyzed by a multivariate Cox regression model. During a median follow-up period of 4.4 y, 362 cases of HF occurred. Compared with 60≤ eGFR <90, the risk of HF significantly increased in those with eGFR ≥105 in people with prediabetes and DM. However, this association was not observed in those with normoglycemia (Table). In addition, both participants with DM and eGFR ≥105 and with DM with eGFR <60 had an approximately 6-fold higher risk for HF than persons with normoglycemia and 60≤ eGFR <90. Results suggested HF risk may be increased by hyperfiltration accompanied with glucose abnormality. Further studies are required to clarify the mechanisms underlying this relationship. Disclosure Y. Uegami: None. K. Fujihara: None. H. Takizawa: None. M. Kitazawa: None. H. Suzuki: None. T. Osawa: None. Y. Matsubayashi: None. T. Yamada: None. S. Kodama: None. H. Sone: Research Support; Novo Nordisk, Astellas Pharma Inc., Kowa Company, Ltd., Kyowa Kirin Co., Ltd., Eisai Inc., Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. C. Shimayama: Employee; Kowa Company, Ltd.