FOXP3 is a transcription factor and well-known hallmark of immune suppressive T regulatory cells (Tregs). Recent studies indicate that, in addition to its association with Treg function in the immune system, FOXP3 plays an important role in tumor development. And important tumor suppressor relay between the FOXP3 and Hippo pathways was found in human cancer. Thus, we investigated tumoral FOXP3, infiltrated Tregs count, Lats2, and YAP expression in gastric adenocarcinoma, and the relationships between expression of these three proteins and p53, Ki67, and other clinicopathological variables. We used 118 gastric adenocarcinoma tissues via immunohistochemical analysis, using a tissue microarray, in relation to survival and other clinicopathological factors. We report the several novel observations about the relationship between tumoral FOXP3 and Hippo pathway components in gastric adenocarcinoma. Positive tumoral FOXP3 expression was significantly related with smaller tumor size, tubular tumor type, lower histological grade, lower T stage, lower recurrence rate, less lymphatic invasion, and less neural invasion. Furthermore, patients with positive tumoral FOXP3 experienced significantly better disease-free and overall survival compared to patients with negative tumoral FOXP3. These findings show that tumoral FOXP3 expression is associated with favorable clinicopathological variables in gastric adenocarcinoma. And we report the novel observation of a relationship between tumoral FOXP3 and Hippo pathway components in gastric adenocarcinoma. Tumoral FOXP3 expression, infiltrated Tregs count, and Lats2 expression were all positively correlated with YAP expression. These findings suggest that the Hippo pathway in gastric adenocarcinoma might be influenced by both tumoral FOXP3 and infiltrated Tregs. In conclusion, the loss of FOXP3 expression in cancer cells is thought to contribute to tumorigenesis and progression of gastric adenocarcinoma. The expression of FOXP3 in gastric adenocarcinoma is related with Lats2 and YAP expression of the Hippo pathway.

Abstract Background Severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) can manifest in rapid decompensation and respiratory failure with elevated inflammatory markers, consistent with cytokine release syndrome for which IL-6 blockade is an approved treatment. Methods We assessed effectiveness and safety of IL-6 blockade with tocilizumab in a single-center cohort of patients with COVID-19 requiring mechanical ventilation. The primary endpoint was survival probability postintubation; secondary analyses included an ordinal illness severity scale integrating superinfections. Outcomes in patients who received tocilizumab compared with tocilizumab-untreated controls were evaluated using multivariable Cox regression with propensity score inverse probability of treatment weighting (IPTW). Results 154 patients were included, of whom 78 received tocilizumab and 76 did not. Median follow-up was 47 days (range, 28–67). Baseline characteristics were similar between groups, although tocilizumab-treated patients were younger (mean: 55 vs 60 years), less likely to have chronic pulmonary disease (10% vs 28%), and had lower D-dimer values at time of intubation (median: 2.4 vs 6.5 mg/dL). In IPTW-adjusted models, tocilizumab was associated with a 45% reduction in hazard of death (HR, .55; 95% CI, .33–.90) and improved status on the ordinal outcome scale [OR per 1-level increase, .58; .36–.94). Although tocilizumab was associated with an increased proportion of patients with superinfections (54% vs 26%; P < .001), there was no difference in 28-day case fatality rate among tocilizumab-treated patients with versus without superinfection (22% vs 15%; P = .42). Staphylococcus aureus accounted for ~50% of bacterial pneumonia. Conclusions In this cohort of mechanically ventilated COVID-19 patients, tocilizumab was associated with lower mortality despite higher superinfection occurrence.

IL-2 is well known for its effects on the proliferation of T cells. Leonard and colleagues demonstrate a mechanism in which IL-2 is critical for supporting TH1 differentiation but blocks TH17 differentiation. Helper T cells control host defense against pathogens. The receptors for interleukin 12 (IL-12), IL-4 and IL-6 are required for differentiation into the TH1, TH2 and TH17 subsets of helper T cells, respectively. IL-2 signaling via the transcription factor STAT5 controls TH2 differentiation by regulating both the TH2 cytokine gene cluster and expression of Il4ra, the gene encoding the IL-4 receptor α-chain. Here we show that IL-2 regulated TH1 differentiation, inducing STAT5-dependent expression of the IL-12 receptor β2-chain (IL-12Rβ2) and the transcription factor T-bet, with impaired human TH1 differentiation when IL-2 was blocked. TH1 differentiation was also impaired in mouse Il2−/− T cells but was restored by IL-12Rβ2 expression. Consistent with the inhibition of TH17 differentiation by IL-2, treatment with IL-2 resulted in lower expression of the genes encoding the IL-6 receptor α-chain (Il6ra) and the IL-6 signal transducer gp130 (encoded by Il6st), and retroviral transduction of Il6st augmented TH17 differentiation even when IL-2 was present. Thus, IL-2 influences helper T cell differentiation by modulating the expression of cytokine receptors to help specify and maintain differentiated states.

The pleiotropic transcription factor IRF4 is shown to regulate CD4+ T-cell differentiation and TH17 function through cooperative binding interactions with BATF and JUN family proteins via AP1–IRF4 composite elements (AICEs). Kenneth Murphy and colleagues study the roles of the AP-1 transcription factor BATF in dendritic-cell differentiation — a process that primes CD8+ T-cell responses to intracellular pathogens — and provide evidence for molecular compensation by related family members. Compensation is based on the interaction of the BATF leucine-zipper domains with the interferon regulatory factors IRF4 and IRF8 to mediate cooperative gene activation. In a complementary study, Warren Leonard and colleagues provide evidence that IRF4 regulates CD4+ T-cell differentiation and TH17 function by cooperative binding interactions with the AP-1 family members BATF and JUN. These studies point to potential new targets for manipulating key immune responses that depend on BATF–IRF4 interactions. Interferon regulatory factor 4 (IRF4) is an IRF family transcription factor with critical roles in lymphoid development and in regulating the immune response1,2. IRF4 binds DNA weakly owing to a carboxy-terminal auto-inhibitory domain, but cooperative binding with factors such as PU.1 or SPIB in B cells increases binding affinity3, allowing IRF4 to regulate genes containing ETS–IRF composite elements (EICEs; 5′-GGAAnnGAAA-3′)1. Here we show that in mouse CD4+ T cells, where PU.1/SPIB expression is low, and in B cells, where PU.1 is well expressed, IRF4 unexpectedly can cooperate with activator protein-1 (AP1) complexes to bind to AP1–IRF4 composite (5′-TGAnTCA/GAAA-3′) motifs that we denote as AP1–IRF composite elements (AICEs). Moreover, BATF–JUN family protein complexes cooperate with IRF4 in binding to AICEs in pre-activated CD4+ T cells stimulated with IL-21 and in TH17 differentiated cells. Importantly, BATF binding was diminished in Irf4−/− T cells and IRF4 binding was diminished in Batf−/− T cells, consistent with functional cooperation between these factors. Moreover, we show that AP1 and IRF complexes cooperatively promote transcription of the Il10 gene, which is expressed in TH17 cells and potently regulated by IL-21. These findings reveal that IRF4 can signal via complexes containing ETS or AP1 motifs depending on the cellular context, thus indicating new approaches for modulating IRF4-dependent transcription.

Extracellular vesicles (EVs) contain a rich cargo of different RNA species with specialized functions and clinical applications. However, the landscape and characteristics of extracellular vesicle long RNA (exLR) in human blood remain largely unknown.We presented an optimized strategy for exLR sequencing (exLR-seq) of human plasma. The sample cohort included 159 healthy individuals, 150 patients with cancer (5 cancer types), and 43 patients with other diseases. Bioinformatics approaches were used to analyze the distribution and features of exLRs. Support vector machine algorithm was performed to construct the diagnosis classifier, and diagnostic efficiency was evaluated by ROC analysis.More than 10000 exLRs, including mRNA, circRNA, and lncRNA, were reliably detected in each exLR-seq sample from 1-2 mL of plasma. We observed that blood EVs contain a substantial fraction of intact mRNAs and a large number of assembling spliced junctions; circRNA was also enriched in blood EVs. Interestingly, blood exLRs reflected their tissue origins and the relative fractions of different immune cell types. Additionally, the exLR profile could distinguish patients with cancer from healthy individuals. We further showed that 8 exLRs can serve as biomarkers for hepatocellular carcinoma (HCC) diagnosis with high diagnostic efficiency in training [area under the curve (AUC) = 0.9527; 95% CI, 0.9170-0.9883], validation cohort (AUC = 0.9825; 95% CI, 0.9606-1), and testing cohort (AUC = 0.9627; 95% CI, 0.9263-0.9991).In summary, this study revealed abundant exLRs in human plasma and identified diverse specific markers potentially useful for cancer diagnosis.

Clear cell renal cell carcinoma (CCRCC) is characterized by a highly metastatic potential. The stromal communication between stem cells and cancer cells critically influences metastatic dissemination of cancer cells.The effect of exosomes isolated from cancer stem cells (CSCs) of CCRCC patients on the progress of epithelial-mesenchymal transition (EMT) and lung metastasis of CCRCC cells were examined.CSCs exosomes promoted proliferation of CCRCC cells and accelerated the progress of EMT. Bioactive miR-19b-3p transmitted to cancer cells by CSC exosomes induced EMT via repressing the expression of PTEN. CSCs exosomes derived from CCRCC patients with lung metastasis produced the strongest promoting effect on EMT. Notably, CD103+ CSC exosomes were enriched in tumor cells and in lung as well, highlighting the organotropism conferred by CD103. In addition, CD103+ exosomes were increased in blood samples from CCRCC patients with lung metastasis.CSC exosomes transported miR-19b-3p into CCRCC cells and initiated EMT promoting metastasis. CD103+ acted to guide CSC exosomes to target cancer cells and organs, conferring the higher metastatic capacity of CCRCC to lungs, suggesting CD103+ exosomes as a potential metastatic diagnostic biomarker. ᅟ.

Transfer to the ICU is common following non-cardiac surgeries, including radical colorectal cancer (CRC) resection. Understanding the judicious utilization of costly ICU medical resources and supportive postoperative care is crucial. This study aimed to construct and validate a nomogram for predicting the need for mandatory ICU admission immediately following radical CRC resection.

Background: Same-day surgery is common in plastic surgery. Sites-of-service are associated with cost differences. Freestanding (F-ASCs) and hospital-owned ambulatory surgery centers (HO-ASCs) are less costly than hospital outpatient departments (HOPDs), though access disparities are reported. Trends in cost, access, and outcomes between same-day surgery facilities for common plastic surgeries have not been evaluated. Methods: Healthcare Cost and Utilization Project State Ambulatory Surgery and Inpatient databases (2016-2019) were queried for patients who underwent laceration repair, local tissue rearrangement, skin grafting, panniculectomy, reduction mammaplasty, breast reconstruction, and revision breast reconstruction. Patients were 1:1:1 propensity-matched by facility type and outcomes were analyzed with a mixed-effects log-linear regression with repeated measures. Results: This study included 120,240 patients. Compared with HOPDs, no change in HO-ASC charges and an 8% quarterly decrease in F-ASC charges (95% CI: 0.89 to 0.96, p<0.001) was found. Relative to White patients, F-ASC use increased among Black (OR: 1.05, 95% CI: 1.03 to 1.06, p<0.001) and Hispanic (OR: 1.05, 95% CI: 1.03 to 1.06, p<0.001) patients. F-ASCs had the lowest rates of unexpected postoperative visits (F-ASC OR: 0.28, 95% CI: 0.25-0.32, p<0.001; HO-ASC OR: 0.52, 95% CI: 0.46-0.58, p<0.001). Conclusion: Incentives encouraging ASC use are maligned with same-day surgery payment policy in the US. Policy that narrows differences in ASC reimbursement relative to HOPDs will improve access to same-day plastic surgery and constrain costs. Narrowing F-ASC access disparities and lower rates of unexpected postoperative visits suggest F-ASCs improve access to same-day plastic surgery.

Abstract Drug therapy remains the primary approach to treating tumours. Variability among cancer patients, including variations in genomic profiles, often results in divergent therapeutic responses to analogous anti-cancer drug treatments within the same cohort of cancer patients. Hence, predicting the drug response by analysing the genomic profile characteristics of individual patients holds significant research importance. With the notable progress in machine learning and deep learning, many effective methods have emerged for predicting drug responses utilizing features from both drugs and cell lines. However, these methods are inadequate in capturing a sufficient number of features inherent to drugs. Consequently, we propose a representational approach for drugs that incorporates three distinct types of features: the molecular graph, the SMILE strings, and the molecular fingerprints. In this study, a novel deep learning model, named MCMVDRP, is introduced for the prediction of cancer drug responses. In our proposed model, an amalgamation of these extracted features is performed, followed by the utilization of fully connected layers to predict the drug response based on the IC50 values. Experimental results demonstrate that the presented model outperforms current state-of-the-art models in performance.