Background Fibroblast growth factor receptor (FGFR) 2 gene alterations are involved in the pathogenesis of cholangiocarcinoma. Pemigatinib is a selective, potent, oral inhibitor of FGFR1, 2, and 3. This study evaluated the safety and antitumour activity of pemigatinib in patients with previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma with and without FGFR2 fusions or rearrangements. Methods In this multicentre, open-label, single-arm, multicohort, phase 2 study (FIGHT-202), patients aged 18 years or older with disease progression following at least one previous treatment and an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0–2 recruited from 146 academic or community-based sites in the USA, Europe, the Middle East, and Asia were assigned to one of three cohorts: patients with FGFR2 fusions or rearrangements, patients with other FGF/FGFR alterations, or patients with no FGF/FGFR alterations. All enrolled patients received a starting dose of 13·5 mg oral pemigatinib once daily (21-day cycle; 2 weeks on, 1 week off) until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or physician decision. The primary endpoint was the proportion of patients who achieved an objective response among those with FGFR2 fusions or rearrangements, assessed centrally in all patients who received at least one dose of pemigatinib. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02924376, and enrolment is completed. Findings Between Jan 17, 2017, and March 22, 2019, 146 patients were enrolled: 107 with FGFR2 fusions or rearrangements, 20 with other FGF/FGFR alterations, 18 with no FGF/FGFR alterations, and one with an undetermined FGF/FGFR alteration. The median follow-up was 17·8 months (IQR 11·6–21·3). 38 (35·5% [95% CI 26·5–45·4]) patients with FGFR2 fusions or rearrangements achieved an objective response (three complete responses and 35 partial responses). Overall, hyperphosphataemia was the most common all-grade adverse event irrespective of cause (88 [60%] of 146 patients). 93 (64%) patients had a grade 3 or worse adverse event (irrespective of cause); the most frequent were hypophosphataemia (18 [12%]), arthralgia (nine [6%]), stomatitis (eight [5%]), hyponatraemia (eight [5%]), abdominal pain (seven [5%]), and fatigue (seven [5%]). 65 (45%) patients had serious adverse events; the most frequent were abdominal pain (seven [5%]), pyrexia (seven [5%]), cholangitis (five [3%]), and pleural effusion (five [3%]). Overall, 71 (49%) patients died during the study, most frequently because of disease progression (61 [42%]); no deaths were deemed to be treatment related. Interpretation These data support the therapeutic potential of pemigatinib in previously treated patients with cholangiocarcinoma who have FGFR2 fusions or rearrangements. Funding Incyte Corporation.

e14514 Background: The TP53 tumor suppressor gene is the most commonly mutated gene across all cancer types, and TP53 R175H is the most common recurrent mutation across indications, identified in 6.7% of patients with breast cancer, 6% of patients withs colorectal cancer, and 4.2% of patients with pancreatic cancer. No therapy is approved for treatment directly targeting TP53 R175H. NT-175 is an armored autologous T-cell product expressing an HLA-A*02:01-restricted TCR recognizing TP53 R175H with disruption of the endogenous TCR and the transforming growth factor beta receptor type 2 (TGFBR2) genes. Methods: This first-in-human phase I, open label study will assess the safety and preliminary anti-tumor activity, identify the maximum tolerated dose (MTD), and evaluate the persistence, and functional capacity of NT-175 in subjects with advanced, recurrent unresectable/metastatic solid tumors refractory to treatment options. The study will enroll approximately 24 subjects harboring TP53 R175H and HLA-A*02:01. Enrolled patients will undergo leukapheresis from which CD4 and CD8 T cells will be enriched and activated ex vivo. The endogenous TCR α and β chain gene are knocked out utilizing clustered Regularly Interspaced Short Palindromic repeats (CRISPR-Cas9) and the TCR encoding an HLA-A*02:01-restricted TCR specific to the TP53 R175H mutation is inserted in the TCR α locus. Additionally, the T cells are edited to disrupt the gene encoding the TGFBR2 to reduce the immunosuppressive effect of TGF-β in the tumor microenvironment. Subjects will undergo lymphodepletion chemotherapy with fludarabine and cyclophosphamide followed by a single infusion of NT-175 and subcutaneous recombinant IL-2 administration for up to 8 days. Dose escalation will occur across 3 ascending dose levels following the BOIN design. Subjects will be monitored for dose-limiting toxicities for 28 days after NT-175 infusion. Tumor response will be assessed by RECISTv1.1 criteria. All subjects will be followed for up to 15 years. Primary endpoints include safety, dose limited toxicities, MTD determination, and recommended Phase II dose. Secondary endpoints include preliminary efficacy measures. Translational analysis will evaluate potential biomarkers for insights into mechanism of action, response prediction, or resistance mechanisms. The study was activated in March 2023 and is open to accrual; 5 patients have been enrolled as of 4 Jan 2024.

1535 Background: Clinical trials are the foundation of oncologic drug development. Historically, only 23% of oncology trials are conducted in the community despite >70% of patients being treated this setting, leading to a disconnect between the therapy being tested and target population. Also, patients are hesitant to enroll in trials- in 2020, only 49% were willing, down from 85% in 2019. One way to improve this is participation by community oncologists, allowing patients to stay close to home. Targeted therapies are increasingly being approved by the FDA, with 89 small molecule drugs approved by 2020. Given the above landscape, Precision Health Informatics (PHI) collaborated with Mirati Therapeutics to pilot a clinical trial enrichment program focused on increasing enrollment of patients in the community related to efficacy and outcomes of adagrasib (KRAS G12C inhibitor) for NSCLC and CRC. Methods: This pilot was launched in 2021, with a prescreening study (DetECT) to find eligible patients with KRASG12C mutations. The pilot was then expanded across Mirati ‘Krystal’ studies in 2022 and to “1719” studies in 2023. These studies were available to all investigators throughout Texas Oncology (TxO) via STAR model (clinical trial access to all TxO investigators/sites through a regulated but rapid approval process). Eligible patients were identified from PHI’s proprietary molecular data warehouse (that stores molecular results for >400,000 patients treated at TxO). A data analyst identified patients with KRAS G12C mutation from the warehouse, and then cross-referenced patient-centric data in EMR to assess eligibility. The treating physician was then alerted of their patient’s eligibility. Patient demographic information was also collected from the EMR. Results: This collaboration resulted in accrual of 118 patients, engagement of 40 different PIs, across 8 different trials. 6 studies remain open across the practice. 21 patients were enrolled on Krystal-001, 7 on Krystal-007, 10 on Krystal-010 and 56 on DetECT. Enrollment was inclusive of patients from urban areas of DFW as well as rural populations in NE Texas, South and West Texas. In DetECT, TxO provided 84% of the total US enrollment, with a diverse population – 54% white, 23% Hispanic, 12% black, 9% Asian. Texas Oncology is the 2 nd highest screening and enrolling site on Krystal studies. Conclusions: This pilot successfully demonstrates that community oncology can lead the way in clinical trial enrollment, even in early phase targeted therapy studies. Community physicians can be engaged so patients can benefit from research participation close to home. This model shows that a diverse population was accrued and may serve as a blueprint to help Pharma satisfy the diversity requirements for clinical trials. PHI, with its molecular database, may partner with Pharma to identify targetable mutations and drive rapid trial enrollment for targeted therapies.

3509 Background: HER2 overexpression/amplification (HER2+) occurs in ~3%-5% of pts with metastatic colorectal cancer (mCRC) and up to ~10% of pts with RAS/BRAF wild-type (WT) mCRC. The primary results of the MOUNTAINEER study (NCT03043313) demonstrated that the combination of tucatinib (TUC), a highly selective HER2-directed TKI, and trastuzumab (Tras) was well tolerated with clinically meaningful activity in pts with chemo-refractory HER2+ mCRC. Confirmed ORR was 38.1%, median DOR was 12.4 months, and median OS was 24.1 months. Here, we present results from the final analysis of MOUNTAINEER. Methods: MOUNTAINEER is a multi-center, open-label, randomized, phase 2 trial. Eligible pts had HER2+ and RAS WT mCRC with progression on or intolerance to last systemic therapy. Previous HER2-directed therapies were not permitted. The trial consisted of Cohort A, comprising pts treated with TUC (300 mg PO BID) + Tras (8 mg/kg IV then 6 mg/kg IV Q3W), as well as pts randomized 4:3 to receive TUC+Tras (Cohort B) or TUC monotherapy (Cohort C). Pts randomized to Cohort C were allowed to crossover and receive TUC+Tras on radiographic progression or if they did not achieve a complete or partial response by Week 12. Study endpoints evaluated at final analysis include DOR per BICR, PFS per BICR, OS, and safety. Results: The median duration of follow-up was 32.4 months (IQR, 25.1-46.7), with an additional 16.1 months of follow-up since the primary analysis (data cutoff, 02-Nov-2023). A total of 116 pts received at least 1 dose of study treatment (Cohorts A+B, N = 86; Cohort C, N = 30). In Cohorts A+B, median DOR per BICR was 15.2 months (95% CI, 8.9-20.5), median PFS per BICR was 8.1 months (95% CI, 4.2-10.2), and median OS was 23.9 months (95% CI, 18.7-28.3). In Cohort C post-crossover (N = 28), median DOR was not reached (95% CI, 2.8 months-NE). Median OS in Cohort C was 21.1 months (95% CI, 17.0-NE). The most common TEAEs in Cohorts A+B were diarrhea (66.3%), fatigue (44.2%), and nausea (34.9%). The majority of TEAEs were low grade, and rates were stable with longer follow-up. The most common grade ≥3 TEAE was hypertension (7.0%). TEAEs leading to TUC discontinuation in Cohorts A+B occurred in 5.8% of pts, which was unchanged from the primary analysis. In Cohort C, the most common TEAEs post-crossover were diarrhea (39.3%), back pain (21.4%), and pyrexia (21.4%); the most common grade ≥3 TEAE was AST increase (10.7%). No deaths resulted from TEAEs in any cohort and no new safety signals were identified. Conclusions: TUC+Tras continued to be well tolerated with sustained efficacy in pts with chemo-refractory RAS WT HER2+ mCRC, demonstrating clinically meaningful activity of the combination on longer follow-up. TUC+Tras is an important chemotherapy-free treatment option in HER2+ mCRC. TUC+Tras is being further evaluated in the first-line setting in combination with chemotherapy in the ongoing phase 3 MOUNTAINEER-03 trial (NCT05253651) for pts with HER2+ mCRC. Clinical trial information: NCT03043313 .