The blood-brain barrier (BBB) limits the delivery of systemically administered drugs to the brain. Methods to circumvent the BBB have been developed, but none are used in standard clinical practice. The lack of adoption of existing methods is due to procedural invasiveness, serious adverse effects, and the complications associated with performing such techniques coincident with repeated drug administration, which is customary in chemotherapeutic protocols. Pulsed ultrasound, a method for disrupting the BBB, was shown to effectively increase drug concentrations and to slow tumor growth in preclinical studies. We now report the interim results of an ultrasound dose-escalating phase 1/2a clinical trial using an implantable ultrasound device system, SonoCloud, before treatment with carboplatin in patients with recurrent glioblastoma (GBM). The BBB of each patient was disrupted monthly using pulsed ultrasound in combination with systemically injected microbubbles. Contrast-enhanced magnetic resonance imaging (MRI) indicated that the BBB was disrupted at acoustic pressure levels up to 1.1 megapascals without detectable adverse effects on radiologic (MRI) or clinical examination. Our preliminary findings indicate that repeated opening of the BBB using our pulsed ultrasound system, in combination with systemic microbubble injection, is safe and well tolerated in patients with recurrent GBM and has the potential to optimize chemotherapy delivery in the brain.

The blood-brain barrier (BBB) limits the efficacy of drug therapies for glioblastoma (GBM). Preclinical data indicate that low-intensity pulsed ultrasound (LIPU) can transiently disrupt the BBB and increase intracerebral drug concentrations.A first-in-man, single-arm, single-center trial (NCT02253212) was initiated to investigate the transient disruption of the BBB in patients with recurrent GBM. Patients were implanted with a 1-MHz, 11.5-mm diameter cranial ultrasound device (SonoCloud-1, CarThera). The device was activated monthly to transiently disrupt the BBB before intravenous carboplatin chemotherapy.Between 2014 and 2016, 21 patients were registered for the study and implanted with the SonoCloud-1; 19 patients received at least one sonication. In 65 ultrasound sessions, BBB disruption was visible on T1w MRI for 52 sonications. Treatment-related adverse events observed were transient and manageable: a transient edema at H1 and at D15. No carboplatin-related neurotoxicity was observed. Patients with no or poor BBB disruption (n = 8) visible on MRI had a median progression-free survival (PFS) of 2.73 months, and a median overall survival (OS) of 8.64 months. Patients with clear BBB disruption (n = 11) had a median PFS of 4.11 months, and a median OS of 12.94 months.SonoCloud-1 treatments were well tolerated and may increase the effectiveness of systemic drug therapies, such as carboplatin, in the brain without inducing neurotoxicity.See related commentary by Sonabend and Stupp, p. 3750.

To ensure its efficacy and safety, transcranial ultrasound therapy treatment planning requires accurate pressure field simulations and phase law corrections. Despite their long computation time and high memory usage, full numerical methods are often used since they are considered more accurate than semi-analytical methods. This work will present the so-called “pencil method“, a fast asymptotic model embedded in the CIVA HealthCare simulation platform. It allows computation in harmonic and impulse mode and the consideration of complex configurations, including solid obstacles, considering, at each interface, refractions and reflections with or without mode conversion of the acoustic field. This model was successfully compared to a recent collaborative work by Aubry et al. that presented a set of numerical benchmarks for transcranial propagation, to allow comparisons between various modeling tools. It was used to investigate the influence of parametric variation of skull material properties on the quality of acoustic focusing through the human skull. Its ability to predict the thermal rise at the intracranial target was validated against experimental data obtained ex-vivo through human skulls. Finally, works in progress will be shared about its connection to the open-source Kranion software developed at the FUS Foundation to facilitate comparison between clinical and simulated data.

Pancreatic ductal adenocarcinoma is a devastating disease with very low survival rates 5 years after diagnosis. The main reason for this dismal prognosis is the thick stroma which both protects tumor cells from drug penetration and supports tumor development. Ultrasound inertial cavitation is a promising treatment with potential for stromal disruption, enhancing tumor cells' sensitivity to chemical agents and biomodulators. Our goal was to develop a dedicated microelastography setup allowing us to measure the elasticity of in vitro tumor models called spheroids. In a second step, the impact of cavitation treatment on their mechanical properties was assessed. A transcranial magnetic stimulation clinical device was used to induce shear waves in the spheroids containing magnetic nanoparticles. Using an inverted optical microscope, particle imaging velocimetry, and noise correlation algorithms, the shear wave velocity, indicative of the medium's elasticity, could be measured. Shear waves generated by the magnetic pulse inside the spheroids were detected and their velocity was measured using noise correlation elastography. This allowed the estimation of the spheroids' elasticity. Cavitation treatment softened them significantly, and the impact of the exposure conditions and the spheroids' composition have been studied. In the future, such a method could be used to monitor cavitation treatments. In addition, since it is now well established that mechanical constraints and elasticity play an important role in tumor growth, it is of great interest to measure the elasticity of tumor models to better understand the mechanisms of tumor growth.