Etanercept, which blocks the action of tumor necrosis factor, reduces disease activity in patients with long-standing rheumatoid arthritis. Its efficacy in reducing disease activity and preventing joint damage in patients with active early rheumatoid arthritis is unknown.

Abstract Objective To determine the efficacy and safety of treatment with rituximab plus methotrexate (MTX) in patients with active rheumatoid arthritis (RA) who had an inadequate response to anti–tumor necrosis factor (anti‐TNF) therapies and to explore the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rituximab in this population. Methods We evaluated primary efficacy and safety at 24 weeks in patients enrolled in the Randomized Evaluation of Long‐Term Efficacy of Rituximab in RA (REFLEX) Trial, a 2‐year, multicenter, randomized, double‐blind, placebo‐controlled, phase III study of rituximab therapy. Patients with active RA and an inadequate response to 1 or more anti‐TNF agents were randomized to receive intravenous rituximab (1 course, consisting of 2 infusions of 1,000 mg each) or placebo, both with background MTX. The primary efficacy end point was a response on the American College of Rheumatology 20% improvement criteria (ACR20) at 24 weeks. Secondary end points were responses on the ACR50 and ACR70 improvement criteria, the Disease Activity Score in 28 joints, and the European League against Rheumatism (EULAR) response criteria at 24 weeks. Additional end points included scores on the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–Fatigue (FACIT‐F), Health Assessment Questionnaire (HAQ) Disability Index (DI), and Short Form 36 (SF‐36) instruments, as well as Genant‐modified Sharp radiographic scores at 24 weeks. Results Patients assigned to placebo (n = 209) and rituximab (n = 311) had active, longstanding RA. At week 24, significantly more ( P < 0.0001) rituximab‐treated patients than placebo‐treated patients demonstrated ACR20 (51% versus 18%), ACR50 (27% versus 5%), and ACR70 (12% versus 1%) responses and moderate‐to‐good EULAR responses (65% versus 22%). All ACR response parameters were significantly improved in rituximab‐treated patients, who also had clinically meaningful improvements in fatigue, disability, and health‐related quality of life (demonstrated by FACIT‐F, HAQ DI, and SF‐36 scores, respectively) and showed a trend toward less progression in radiographic end points. Rituximab depleted peripheral CD20+ B cells, but the mean immunoglobulin levels (IgG, IgM, and IgA) remained within normal ranges. Most adverse events occurred with the first rituximab infusion and were of mild‐to‐moderate severity. The rate of serious infections was 5.2 per 100 patient‐years in the rituximab group and 3.7 per 100 patient‐years in the placebo group. Conclusion At 24 weeks, a single course of rituximab with concomitant MTX therapy provided significant and clinically meaningful improvements in disease activity in patients with active, longstanding RA who had an inadequate response to 1 or more anti‐TNF therapies.

A substantial number of patients with rheumatoid arthritis have an inadequate or unsustained response to tumor necrosis factor α (TNF-α) inhibitors. We conducted a randomized, double-blind, phase 3 trial to evaluate the efficacy and safety of abatacept, a selective costimulation modulator, in patients with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to at least three months of anti–TNF-α therapy.

Abstract Objective To examine the efficacy and safety of the humanized anti–interleukin‐6 receptor antibody tocilizumab combined with conventional disease‐modifying antirheumatic drugs (DMARDs) in patients with active rheumatoid arthritis (RA). Methods A total of 1,220 patients were randomized (2:1 ratio) in the phase III, double‐blind, placebo‐controlled, multicenter TOWARD (Tocilizumab in Combination With Traditional DMARD Therapy) study. Patients remained on stable doses of DMARDs and received tocilizumab 8 mg/kg or placebo (control group) every 4 weeks for 24 weeks. Results At week 24, the proportion of patients achieving a response according to the American College of Rheumatology criteria for 20% improvement (ACR20) was significantly greater in the tocilizumab plus DMARD group than in the control group (61% versus 25%; P < 0.0001). Secondary end points including 50% or 70% improvement (ACR50/70), the Disease Activity Score in 28 joints (DAS28), DAS28 remission responses (DAS28 <2.6), European League Against Rheumatism responses, and systemic markers such as the C‐reactive protein and hemoglobin levels showed superiority of tocilizumab plus DMARDs over DMARDs alone. Seventy‐three percent of patients in the tocilizumab group had ≥1 adverse event (AE), compared with 61% of patients in the control group. AEs leading to withdrawal from the study were infrequent (4% of patients in the tocilizumab group and 2% of those in the control group). Serious AEs occurred in 6.7% and 4.3% of patients in the tocilizumab and control groups, respectively, and serious infections occurred in 2.7% and 1.9%, respectively. Elevations in the alanine aminotransferase level, from normal at baseline to >3‐fold the upper limit of normal, occurred in 4% of patients in the tocilizumab group and 1% of those in the control group, and elevated total cholesterol levels were observed in 23% and 6% of patients, respectively. Sixteen patients started lipid‐lowering therapy during the study. Grade 3 neutropenia occurred in 3.7% of patients receiving tocilizumab and none of the patients in the control group, and no grade 4 neutropenia was reported. Conclusion Tocilizumab combined with any of the DMARDs evaluated was safe and effective in reducing articular and systemic symptoms in patients with an inadequate response to these agents.

Abstract Objective To compare the clinical and radiographic outcomes in patients with rheumatoid arthritis (RA) who received monotherapy with either etanercept or methotrexate (MTX) for 2 years and to assess the safety of this therapy. Methods In the Enbrel ERA (early rheumatoid arthritis) trial, 632 patients with early, active RA were randomized to receive either twice‐weekly subcutaneous etanercept (10 mg or 25 mg) or weekly oral MTX (mean dosage 19 mg per week) for at least 1 year in a double‐blind manner. Following the blinded phase of the trial, 512 patients continued to receive the therapy to which they had been randomized for up to 1 additional year, in an open‐label manner. Radiograph readers remained blinded to treatment group assignment and the chronologic order of images. Results At 24 months, more 25‐mg etanercept patients than MTX patients met American College of Rheumatology 20% improvement criteria (72% and 59%, respectively; P = 0.005), and more had no increase in total score and erosion scores on the Sharp scale ( P = 0.017 and P = 0.012, respectively). The mean changes in total Sharp score and erosion score in the 25‐mg etanercept group (1.3 and 0.66 units, respectively) were significantly lower than those in the MTX group (3.2 and 1.86 units, respectively; P = 0.001). Significantly more patients in the 25‐mg etanercept group (55%) than in the MTX group (37%) had at least 0.5 units of improvement in the Health Assessment Questionnaire disability index ( P < 0.001). Fewer patients in the etanercept group than in the MTX group experienced adverse events or discontinued treatment because of adverse events. Conclusion Etanercept as monotherapy was safe and was superior to MTX in reducing disease activity, arresting structural damage, and decreasing disability over 2 years in patients with early, aggressive RA.

The immune system has evolved specialized cellular and molecular mechanisms for targeting and regulating immune responses at epithelial surfaces. Here we show that small intestinal intraepithelial lymphocytes and lamina propria lymphocytes migrate to thymus-expressed chemokine (TECK). This attraction is mediated by CC chemokine receptor (CCR)9, a chemoattractant receptor expressed at high levels by essentially all CD4+ and CD8+ T lymphocytes in the small intestine. Only a small subset of lymphocytes in the colon are CCR9+, and lymphocytes from other tissues including tonsils, lung, inflamed liver, normal or inflamed skin, inflamed synovium and synovial fluid, breast milk, and seminal fluid are universally CCR9−. TECK expression is also restricted to the small intestine: immunohistochemistry reveals that intense anti-TECK reactivity characterizes crypt epithelium in the jejunum and ileum, but not in other epithelia of the digestive tract (including stomach and colon), skin, lung, or salivary gland. These results imply a restricted role for lymphocyte CCR9 and its ligand TECK in the small intestine, and provide the first evidence for distinctive mechanisms of lymphocyte recruitment that may permit functional specialization of immune responses in different segments of the gastrointestinal tract. Selective expression of chemokines by differentiated epithelium may represent an important mechanism for targeting and specialization of immune responses.

In phase 2 studies, baricitinib, an oral Janus kinase 1 and 2 inhibitor, reduced disease activity in patients with rheumatoid arthritis who had not previously received treatment with biologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs).

The phase III GO-FORWARD study examined the efficacy and safety of golimumab in patients with active rheumatoid arthritis (RA) despite methotrexate therapy.Patients were randomly assigned in a 3 : 3 : 2 : 2 ratio to receive placebo injections plus methotrexate capsules (group 1, n = 133), golimumab 100 mg injections plus placebo capsules (group 2, n = 133), golimumab 50 mg injections plus methotrexate capsules (group 3, n = 89), or golimumab 100 mg injections plus methotrexate capsules (group 4, n = 89). Injections were administered subcutaneously every 4 weeks. The co-primary endpoints were the proportion of patients with 20% or greater improvement in the American College of Rheumatology criteria (ACR20) at week 14 and the change from baseline in the health assessment questionnaire-disability index (HAQ-DI) score at week 24.The proportion of patients who achieved an ACR20 response at week 14 was 33.1% in the placebo plus methotrexate group, 44.4% (p = 0.059) in the golimumab 100 mg plus placebo group, 55.1% (p = 0.001) in the golimumab 50 mg plus methotrexate group and 56.2% (p<0.001) in the golimumab 100 mg plus methotrexate group. At week 24, median improvements from baseline in HAQ-DI scores were 0.13, 0.13 (p = 0.240), 0.38 (p<0.001) and 0.50 (p<0.001), respectively. During the placebo-controlled portion of the study (to week 16), serious adverse events occurred in 2.3%, 3.8%, 5.6% and 9.0% of patients and serious infections occurred in 0.8%, 0.8%, 2.2% and 5.6%, respectively.The addition of golimumab to methotrexate in patients with active RA despite methotrexate therapy significantly reduced the signs and symptoms of RA and improved physical function.

Abstract Objective To determine the potential for additive or synergistic effects of combination therapy with the selective anti–tumor necrosis factor α agent etanercept and the anti–interleukin‐1 agent anakinra. Methods Two hundred forty‐four patients in whom rheumatoid arthritis (RA) was active despite methotrexate therapy were treated with subcutaneous etanercept only (25 mg twice weekly), full‐dosage etanercept (25 mg twice weekly) plus anakinra (100 mg/day), or half‐dosage etanercept (25 mg once weekly) plus anakinra (100 mg/day) for 6 months in a double‐blind study at 41 centers in the US. Patients had never previously received anticytokine therapy. Patient response was measured with the American College of Rheumatology (ACR) core set criteria, a health‐related quality‐of‐life questionnaire, and the Disease Activity Score. Safety was assessed by the number of adverse events and clinical laboratory values. Plasma concentrations of both agents and antibody formation against both agents were also assessed. Results Combination therapy with etanercept plus anakinra provided no treatment benefit over etanercept alone, regardless of the regimen, but was associated with an increased safety risk. Thirty‐one percent of the patients treated with full‐dosage etanercept plus anakinra achieved an ACR 50% response, compared with 41% of the patients treated with etanercept only. This result was not statistically significant ( P = 0.914). The incidence of serious infections (0% for etanercept alone, 3.7–7.4% for combination therapy), injection‐site reactions, and neutropenia was increased with combination therapy. Combination therapy had no effect on the pharmacokinetics or immunogenicity of either agent. Conclusion Combination therapy with etanercept and anakinra provides no added benefit and an increased risk compared with etanercept alone and is not recommended for the treatment of patients with RA.