Purpose Preoperative chemoradiotherapy (CRT) has been established as standard treatment for locally advanced rectal cancer after first results of the CAO/ARO/AIO-94 [Working Group of Surgical Oncology/Working Group of Radiation Oncology/Working Group of Medical Oncology of the Germany Cancer Society] trial, published in 2004, showed an improved local control rate. However, after a median follow-up of 46 months, no survival benefit could be shown. Here, we report long-term results with a median follow-up of 134 months. Patients and Methods A total of 823 patients with stage II to III rectal cancer were randomly assigned to preoperative CRT with fluorouracil (FU), total mesorectal excision surgery, and adjuvant FU chemotherapy, or the same schedule of CRT used postoperatively. The study was designed to have 80% power to detect a difference of 10% in 5-year overall survival as the primary end point. Secondary end points included the cumulative incidence of local and distant relapses and disease-free survival. Results Of 799 eligible patients, 404 were randomly assigned to preoperative and 395 to postoperative CRT. According to intention-to-treat analysis, overall survival at 10 years was 59.6% in the preoperative arm and 59.9% in the postoperative arm (P = .85). The 10-year cumulative incidence of local relapse was 7.1% and 10.1% in the pre- and postoperative arms, respectively (P = .048). No significant differences were detected for 10-year cumulative incidence of distant metastases (29.8% and 29.6%; P = .9) and disease-free survival. Conclusion There is a persisting significant improvement of pre- versus postoperative CRT on local control; however, there was no effect on overall survival. Integrating more effective systemic treatment into the multimodal therapy has been adopted in the CAO/ARO/AIO-04 trial to possibly reduce distant metastases and improve survival.

The incidence of rectal cancer in the European Union is ∼125 000 per year, i.e. ∼35% of the total colorectal cancer incidence, reflecting 15–25 cases/100 000 population per year and is predicted to increase further in both genders. The mortality is 4–10/100 000 population per year. Median age at diagnosis is ∼70 years, but predictions suggest that this figure will rise in the future. Evidence is accumulating that rectal cancer is distinct from colon cancer with different aetiologies and risk factors [1.World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Continuous Update Project Report Summary.Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Colorectal Cancer. 2011; Google Scholar, 2.Wei E.K. Giovannucci E. Wu K. et al.Comparison of risk factors for colon and rectal cancer.Int J Cancer. 2004; 108: 433-442Crossref PubMed Scopus (437) Google Scholar], possibly reflecting different environmental exposures. High body mass index, body or abdominal fatness and diabetes type II are seen as risk factors. Longstanding ulcerative colitis and Crohn’s disease affecting the rectum, excessive consumption of red or processed meat and tobacco as well as moderate/heavy alcohol use increase the risk. A healthy lifestyle and exercise can reduce the risk of developing rectal cancer [3.Kirkegaard H. Johnsen N.F. Christensen J. et al.Association of adherence to lifestyle recommendations and risk of colorectal cancer: a prospective Danish cohort study.BMJ. 2010; 341: c5504.Crossref PubMed Scopus (140) Google Scholar, 4.Aleksandrova K. Pischon T. Jenab M. et al.Combined impact of healthy lifestyle factors on colorectal cancer: a large European cohort study.BMC Med. 2014; 12: 168.Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar]. Consumption of garlic, milk, calcium and high dietary fibre are regarded as protective [5.Murphy N. Norat T. Ferrari P. et al.Dietary fibre intake and risks of cancers of the colon and rectum in the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC).PLoS One. 2012; 7: e39361.Crossref PubMed Scopus (206) Google Scholar]. Although regular use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is associated with reduced incidence, and there may be a protective effect of vitamin D via antitumour immunity, no formal guidelines for pharmacological primary prevention should be advised. The majority of rectal cancers develop via the chromosomal instability (CIN) pathway. About 13% are caused by deficient mismatch repair (dMMR). There is a recognised hereditary component, although this is more pronounced for colon than rectal cancer. The most common disorders are Lynch syndrome and familial adenomatous polyposis. Hence, genetic counselling is a critical component of management, driving surveillance and potential interventions for the patient and affected family members [6.Balmaña J. Balaguer F. Cervantes A. Arnold D. Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines.Ann Oncol. 2013; 24 (Suppl 6): vi73-vi80Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (118) Google Scholar]. Diagnosis is based on a digital rectal examination (DRE) and endoscopy with biopsy for histopathological confirmation (Figure 1). Tumours with distal extension to ≤ 15 cm from the anal margin (as measured by rigid sigmoidoscopy) are classified as rectal and more proximal tumours as colonic. Cancers are categorised as low (up to 5 cm), middle (from > 5 to 10 cm) or high (from > 10 up to 15 cm). The Cancer Genome Atlas Network analysis showed common genomic profiles for non-hypermutated colon and rectal cancers [7.Cancer Genome Atlas Network Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer.Nature. 2012; 487: 330-337Crossref PubMed Scopus (5937) Google Scholar]. Unique subtypes are characterised by accumulation of distinct genetic and epigenetic alterations (DNA methylation), differing slightly from colon cancer [8.Sadanandam A. Wang X. de Sousa E Melo F. et al.Reconciliation of classification systems defining molecular subtypes of colorectal cancer.Cell Cycle. 2014; 13: 353-357Crossref PubMed Scopus (57) Google Scholar, 9.Guinney J. Dienstmann R. Wang X. et al.The consensus molecular subtypes of colorectal cancer.Nat Med. 2015; 21: 1350-1356Crossref PubMed Scopus (2692) Google Scholar]. A transcriptional subtype with high Wnt signalling, stem cell and mesenchymal signatures occurs in rectal cancer and has a poor prognosis. Such patients may also gain less benefit from adjuvant chemotherapy (ChT) [10.Song N. Pogue-Geile K.L. Gavin P.G. et al.Clinical outcome from oxaliplatin treatment in stage II/III colon cancer according to intrinsic subtypes: secondary analysis of NSABP C-07/NRG oncology randomized clinical trial.JAMA Oncol. 2016; 2: 1162-1169Crossref PubMed Scopus (118) Google Scholar]. A specialised and dedicated multidisciplinary team (MDT) of named radiologists, surgeons, radiation oncologists, medical oncologists and pathologists should attend regular meetings and discuss all (relevant) patients [III, A]. Core members should be present for the discussion of all cases where their input is needed [11.National Cancer Action Team. The characteristics of an effective multidisciplinary team (MDT), 2010. www.ncin.org.uk/view?rid=136 (28 May 2017, date last accessed).Google Scholar]. There should be a MDT coordinator, and clinical guidelines should be taken into account in decision-making. The MDT should also audit whether their decisions are implemented [12.Munro A. Brown M. Niblock P. et al.Do multidisciplinary team (MDT) processes influence survival in patients with colorectal cancer? A population-based experience.BMC Cancer. 2015; 15: 686.Crossref PubMed Scopus (61) Google Scholar] and review patient outcomes with standardised quality assurance. A history and physical examination including DRE, full blood count, liver and renal function tests, serum carcinoembryonic antigen (CEA) and computed tomography (CT) scan of thorax and abdomen should be carried out to define functional status and presence of metastases [III, A] (Figure 2). Positron emission tomography (PET) may provide additional information in terms of disease outside the pelvis. However, current evidence is not considered strong enough to recommend the use of PET in all patients [V, C] (Table 1) [13.Van Cutsem E. Cervantes A. Adam R. et al.ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer.Ann Oncol. 2016; 27: 1386-1422Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (2095) Google Scholar].Table 1Diagnostic work-up in primary rectal cancerParameterMethod of choiceLocation (distance from anal verge)DRE/palpationRigid sigmoidoscopy (flexible endoscopy)Morphological verificationBiopsycT stage EarlyERUSMRI Intermediate/advancedMRI (ERUS)Sphincter infiltrationMRI (ERUS, palpation, EUA)cN stageMRI (CT, ERUS)M stageCT, MRI (or US) of the liver/abdomenCT of the thoraxPET-CT if extensive EMVI for other sitesEvaluation for all patientsMDT discussionMethods within brackets are less optimal.CT, computed tomography; DRE, digital rectal examination; EMVI, extramural vascular invasion; ERUS, endorectal ultrasound; EUA, examination under anaesthesia; MDT, multidisciplinary team; MRI, magnetic resonance imaging; PET, positron emission tomography; US, ultrasound. Open table in a new tab Methods within brackets are less optimal. CT, computed tomography; DRE, digital rectal examination; EMVI, extramural vascular invasion; ERUS, endorectal ultrasound; EUA, examination under anaesthesia; MDT, multidisciplinary team; MRI, magnetic resonance imaging; PET, positron emission tomography; US, ultrasound. Increasing age, comorbidity and decreasing functional reserves are associated with higher early postoperative mortality and worse toxicity from radiotherapy (RT) and ChT in older patients. Hence, for patients over 70 years, formal geriatric assessment or at least screening tools for frailty are recommended before any treatment [III, C] [14.Papamichael D. Audisio R.A. Glimelius B. et al.Treatment of colorectal cancer in older patients: International Society of Geriatric Oncology (SIOG) consensus recommendations 2013.Ann Oncol. 2015; 26: 463-476Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (261) Google Scholar]. Rigid rectoscopy and preoperative colonoscopy to the caecal pole are required, or, in the case of obstruction, virtual colonoscopy to exclude synchronous colonic tumours. If no preoperative (virtual) colonoscopy was carried out, completion colonoscopy is recommended within 6 months of surgery [III, A]. Endoscopic rectal ultrasound (ERUS) may define treatment for the earliest tumours. T1 tumours appropriate for transanal endoscopic microsurgery (TEM) can be selected by determining whether a lesion is limited to the mucosa or submucosa (sm) [15.Burdan F. Sudol-Szopinska I. Staroslawska E. et al.Magnetic resonance imaging and endorectal ultrasound for diagnosis of rectal lesions.Eur J Med Res. 2015; 20: 4.Crossref PubMed Scopus (25) Google Scholar]. ERUS offers less value in locally advanced rectal cancer (LARC). Pelvic magnetic resonance imaging (MRI) is the most accurate test to define locoregional clinical staging. By detecting extramural vascular invasion (EMVI), and determining the T substage and distance to the circumferential resection margin (CRM), MRI can also predict the risks of local recurrence and synchronous/metachronous distant metastases, and should be carried out to select patients for the respective preoperative management and to define the extent of surgery [III, A]. A standard proforma for MRI and pathology ensures a comprehensive report. The version of TNM staging used by the histopathologist and the MDT should be documented, acknowledged by all members of the MDT and regularly updated. The Union for International Cancer Control (UICC) TNM staging classification (8th edition) is shown in Table 2 [16.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8th edition. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar].Table 2UICC TNM staging (8th edition) classification for colon and rectal cancer [16.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8th edition. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar]TNM Clinical ClassificationT—Primary tumourTXPrimary tumour cannot be assessedT0No evidence of primary tumourTisCarcinoma in situ: invasion of lamina propriaaTis includes cancer cells confined within the mucosal lamina propria (intramucosal) with no extension through the muscularis mucosae into the submucosa.T1Tumour invades submucosaT2Tumour invades muscularis propriaT3Tumour invades subserosa or into non‐peritonealised pericolic or perirectal tissuesT4Tumour directly invades other organs or structuresbInvades through to visceral peritoneum to involve the surface., cDirect invasion in T4b includes invasion of other organs or segments of the colorectum by way of the serosa, as confirmed on microscopic examination, or for tumours in a retroperitoneal or subperitoneal location, direct invasion of other organs or structures by virtue of extension beyond the muscularis propria., dTumour that is adherent to other organs or structures, macroscopically, is classified cT4b. However, if no tumour is present in the adhesion, microscopically, the classification should be pT1–3, depending on the anatomical depth of wall invasion. and/or perforates visceral peritoneumT4aTumour perforates visceral peritoneumT4bTumour directly invades other organs or structuresN—Regional lymph nodesNXRegional lymph nodes cannot be assessedN0No regional lymph node metastasisN1Metastasis in 1–3 regional lymph nodesN1aMetastasis in 1 regional lymph nodeN1bMetastasis in 2–3 regional lymph nodesN1cTumour deposit(s), i.e. satellites,eTumour deposits (satellites) are discrete macroscopic or microscopic nodules of cancer in the pericolorectal adipose tissue’s lymph drainage area of a primary carcinoma that are discontinuous from the primary and without histological evidence of residual lymph node or identifiable vascular or neural structures. If a vessel wall is identifiable on H&E, elastic or other stains, it should be classified as venous invasion (V1/2) or lymphatic invasion (L1). Similarly, if neural structures are identifiable, the lesion should be classified as perineural invasion (Pn1). The presence of tumour deposits does not change the primary tumour T category, but changes the node status (N) to pN1c if all regional lymph nodes are negative on pathological examination. in the subserosa, or in non‐peritonealised pericolic or perirectal soft tissue without regional lymph node metastasisN2Metastasis in 4 or more regional lymph nodesN2aMetastasis in 4–6 regional lymph nodesN2bMetastasis in 7 or more regional lymph nodesM—Distant metastasisM0No distant metastasisM1Distant metastasisM1aMetastasis confined to one organ (liver, lung, ovary, non‐regional lymph node(s)) without peritoneal metastasesM1bMetastasis in more than one organM1cMetastasis to the peritoneum with or without other organ involvementH&E, hematoxilin and eosin; UICC, the Union for International Cancer Control; TNM, tumour, node, metastasis. Reprinted from [16.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8th edition. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar], with permission from John Wiley & Sons, Inc.a Tis includes cancer cells confined within the mucosal lamina propria (intramucosal) with no extension through the muscularis mucosae into the submucosa.b Invades through to visceral peritoneum to involve the surface.c Direct invasion in T4b includes invasion of other organs or segments of the colorectum by way of the serosa, as confirmed on microscopic examination, or for tumours in a retroperitoneal or subperitoneal location, direct invasion of other organs or structures by virtue of extension beyond the muscularis propria.d Tumour that is adherent to other organs or structures, macroscopically, is classified cT4b. However, if no tumour is present in the adhesion, microscopically, the classification should be pT1–3, depending on the anatomical depth of wall invasion.e Tumour deposits (satellites) are discrete macroscopic or microscopic nodules of cancer in the pericolorectal adipose tissue’s lymph drainage area of a primary carcinoma that are discontinuous from the primary and without histological evidence of residual lymph node or identifiable vascular or neural structures. If a vessel wall is identifiable on H&E, elastic or other stains, it should be classified as venous invasion (V1/2) or lymphatic invasion (L1). Similarly, if neural structures are identifiable, the lesion should be classified as perineural invasion (Pn1). The presence of tumour deposits does not change the primary tumour T category, but changes the node status (N) to pN1c if all regional lymph nodes are negative on pathological examination. Open table in a new tab H&E, hematoxilin and eosin; UICC, the Union for International Cancer Control; TNM, tumour, node, metastasis. Reprinted from [16.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8th edition. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar], with permission from John Wiley & Sons, Inc. High-quality MRI allows further subclassification of cT3, which is recommended as described in Table 3 [17.Zinicola R. Pedrazzi G. Haboubi N. Nicholls R.J. The degree of extramural spread of T3 rectal cancer: an appeal to the American Joint Committee on Cancer.Colorectal Dis. 2017; 19: 8-15Crossref PubMed Scopus (23) Google Scholar, 18.AJCC Cancer Staging Handbook.in: Edge S.B. Byrd D.R. Compton C.C. 7th edition. Springer, New York2010Google Scholar]. Stage grouping is shown in Table 4 [16.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8th edition. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar].Table 3Subclassification of T3 rectal cancer [18.AJCC Cancer Staging Handbook.in: Edge S.B. Byrd D.R. Compton C.C. 7th edition. Springer, New York2010Google Scholar]Reprinted from [18.AJCC Cancer Staging Handbook.in: Edge S.B. Byrd D.R. Compton C.C. 7th edition. Springer, New York2010Google Scholar] with permission from Springer.Depth of invasion beyond the muscularis propria (in mm)T3aaThis sub-classification based upon an evaluation using MRI before treatment decision is clinically valuable, and is used in these recommendations. It can be used also in the histopathological classification but is not validated and not incorporated in any of the TNM versions (5–7).< 1T3b1–5T3c6–15T3d> 15MRI, magnetic resonance imaging; TNM, tumour, node, metastasis.a This sub-classification based upon an evaluation using MRI before treatment decision is clinically valuable, and is used in these recommendations. It can be used also in the histopathological classification but is not validated and not incorporated in any of the TNM versions (5–7). Open table in a new tab Table 4Stage grouping of colon and rectal cancer [16.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8th edition. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar]Reprinted from [16.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8th edition. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar], with permission from John Wiley & Sons, Inc.TNM Pathological ClassificationThe pT and pN categories correspond to the T and N categories.pN0Histological examination of a regional lymphadenectomy specimen will ordinarily include 12 or more lymph nodes. If the lymph nodes are negative, but the number ordinarily examined is not met, classify as pN0.StageStage 0TisN0M0Stage IT1, T2N0M0Stage IIT3, T4N0M0Stage IIAT3N0M0Stage IIBT4aN0M0Stage IICT4bN0M0Stage IIIAny TN1, N2M0Stage IIIAT1, T2N1M0T1N2aM0Stage IIIBT1, T2N2bM0T2, T3N2aM0T3, T4aN1M0Stage IIICT3, T4aN2bM0T4aN2aM0T4bN1, N2M0Stage IVAny TAny NM1Stage IVAAny TAny NM1aStage IVBAny TAny NM1bStage IVCAny TAny NM1cTNM, tumour, node, metastasis. Open table in a new tab MRI, magnetic resonance imaging; TNM, tumour, node, metastasis. TNM, tumour, node, metastasis. Meta-analyses and population data show clinical nodal staging is unreliable even using ERUS, CT and MRI combined. The use of node size > 10 mm as a criterion for node-positive disease has been shown to be inaccurate. Irregular border and heterogeneous signal provide more relevant additional information [19.Brown G. Richards C.J. Bourne M.W. et al.Morphologic predictors of lymph node status in rectal cancer with use of high-spatial-resolution MR imaging with histopathologic comparison.Radiology. 2003; 227: 371-377Crossref PubMed Scopus (633) Google Scholar]. Nomograms have been suggested as a predictor of lymph node involvement but have yet to be validated [20.Liu Y. Wang R. Ding Y. et al.A predictive nomogram improved diagnostic accuracy and interobserver agreement of perirectal lymph nodes metastases in rectal cancer.Oncotarget. 2016; 7: 14755-14764Crossref PubMed Scopus (14) Google Scholar]. The assessment of the relationship between tumour and mesorectal fascia (MRF) is more crucial to decision-making than lymph node status. PET-CT should not be used routinely for initial staging, but can, in conjunction with liver MRI and contrast enhanced CT of the thorax, abdomen and pelvis be used to assess features at presentation associated with a high risk of metastases, e.g. extensive EMVI on MRI (see above) or high levels of CEA. Its value for assessment of primary tumour and nodal status is unproven, although it may assist RT target delineation. Bone scan and brain imaging should only be carried out if symptoms warrant. T1 tumours can be classified according to Haggitt’s subclassification if the cancer is pedunculated and according to the Kudo/Kikuchi sm-system if in a sessile adenoma [21.Haggitt R.C. Glotzbach R.E. Soffer E.E. Wruble L.D. Prognostic factors in colorectal carcinomas arising in adenomas: implications for lesions removed by endoscopic polypectomy.Gastroenterology. 1985; 89: 328-336Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (589) Google Scholar, 22.Kikuchi R. Takano M. Takagi K. et al.Management of early invasive colorectal cancer. Risk of recurrence and clinical guidelines.Dis Colon Rectum. 1995; 38: 1286-1295Crossref PubMed Scopus (538) Google Scholar]. The two systems overlap. If sessile, the level of infiltration into the sm and the width of invasion compared with the width of the cancer should be assessed [23.Toh E.W. Brown P. Morris E. et al.Area of submucosal invasion and width of invasion predicts lymph node metastasis in pT1 colorectal cancers.Dis Colon Rectum. 2015; 58: 393-400Crossref PubMed Scopus (48) Google Scholar]. If pedunculated, the grade, lymphovascular invasion (LVI) and presence of budding predict the risk of lymph node metastases, enable a risk/benefit assessment of the requirement for further surgery and define the method of excision [III, B] [24.Sigourakis G. Lanitis S. Gockel I. et al.Transanal endoscopic microsurgery for T1 and T2 rectal cancers: a meta-analysis and meta-regression analysis of outcomes.Am Surg. 2011; 77: 761-772Crossref PubMed Google Scholar]. These specimens should be pinned-out on cork before pathology assessment to facilitate this subclassification. Endoscopic resection for small tumours/polyps can be useful for both diagnosis and treatment, but en bloc resection is recommended for accurate assessment of invasion in the resection margin and the deepest area [II, B]. Piecemeal resection makes the specimen impossible to assess for the above and should be avoided. However, radical surgery and removal of lymph nodes is recommended for high-risk pathological features according to Japanese guidelines, i.e. poorly differentiated with evidence of vascular or lymphatic invasion, and an invasion depth of > 1000 micrometres [II, A] [25.Ikematsu H. Yoda Y. Matsuda T. et al.Long-term outcomes after resection for submucosal invasive colorectal cancers.Gastroenterology. 2013; 144: 551-559Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (175) Google Scholar]. For mesorectal resections, histopathological examination should include a photographic record of the surgical specimen and assessment of total mesorectal excision (TME) quality [III, B] [26.Hermanek P. Hermanek P. Hohenberger W. et al.The pathological assessment of mesorectal excision: implications for further treatment and quality management.Int J Colorectal Dis. 2003; 18: 335-341Crossref PubMed Scopus (70) Google Scholar, 27.Quirke P. Steele R. Monson J. et al.Effect of the plane of surgery achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer: a prospective study using data from the MRC CR07 and NCIC-CTG CO16 randomised clinical trial.Lancet. 2009; 373: 821-828Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (785) Google Scholar, 28.García-Granero E. Faiz O. Muñoz E. et al.Macroscopic assessment of mesorectal excision in rectal cancer: a useful tool for improving quality control in a multidisciplinary team.Cancer. 2009; 115: 3400-3411Crossref PubMed Scopus (71) Google Scholar], which is a strong quality control measure (Figure 3). The classification has three grades based on the completeness of the removal of the mesorectum and/or plane of surgical excision (Table 5) and impacts on both local recurrence and survival. Along with the involved CRM rate (i.e. ≤1 mm), TME quality represents a surrogate parameter for good oncological outcomes [29.Kreis M.E. Ruppert R. Ptok H. et al.Preoperative magnetic resonance imaging to select patients with rectal cancer for neoadjuvant chemoradiation–interim analysis of the German OCUM Trial (NCT01325649).J Gastrointest Surg. 2016; 20: 25-32Crossref PubMed Scopus (35) Google Scholar]. More advanced T-stage, tumour distance from the anal verge < 8 cm, more advanced age and low surgical case volume have been independently associated with moderate or poor TME quality [30.Garlipp B. Ptok H. Schmidt U. et al.Factors influencing the quality of total mesorectal excision.Br J Surg. 2012; 99: 714-720Crossref PubMed Scopus (39) Google Scholar].Table 5Grading of quality and completeness of the mesorectum in a total mesorectal excision specimen according to the plane of surgical excision [27.Quirke P. Steele R. Monson J. et al.Effect of the plane of surgery achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer: a prospective study using data from the MRC CR07 and NCIC-CTG CO16 randomised clinical trial.Lancet. 2009; 373: 821-828Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (785) Google Scholar]Mesorectal plane (good plane of surgery achieved)Intact mesorectum with only minor irregularities of a smooth mesorectal surface; no defect deeper than 5 mm; no coning; and smooth circumferential resection margin on slicingIntramesorectal plane (moderate plane of surgery achieved)Moderate bulk to mesorectum, with irregularities of the mesorectal surface; moderate distal coning; muscularis propria not visible with the exception of levator insertion; and moderate irregularities of circumferential resection marginMuscularis propria plane (poor plane of surgery achieved)Little bulk to mesorectum with defects down onto muscularis propria; very irregular circumferential resection margin; or bothThe specimen is examined as a whole (fresh) and as cross‐sectional slices (fixed) to make an adequate interpretation. A TME specimen ideally should have a smooth surface, without incisions, defects or cracks, as an indication of successful surgical excision of all mesorectal tissue. ‘Coning’ represents the tendency for the surgeon to cut inwards towards the central tube of the rectum during distal dissection, rather than staying outside the visceral mesorectal fascia. The specimen then shows a tapered, conical appearance representing suboptimal surgical quality.TME, total mesorectal excision.Reprinted from [27.Quirke P. Steele R. Monson J. et al.Effect of the plane of surgery achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer: a prospective study using data from the MRC CR07 and NCIC-CTG CO16 randomised clinical trial.Lancet. 2009; 373: 821-828Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (785) Google Scholar] with permission from Elsevier. Open table in a new tab The specimen is examined as a whole (fresh) and as cross‐sectional slices (fixed) to make an adequate interpretation. A TME specimen ideally should have a smooth surface, without incisions, defects or cracks, as an indication of successful surgical excision of all mesorectal tissue. ‘Coning’ represents the tendency for the surgeon to cut inwards towards the central tube of the rectum during distal dissection, rather than staying outside the visceral mesorectal fascia. The specimen then shows a tapered, conical appearance representing suboptimal surgical quality. TME, total mesorectal excision.Reprinted from [27.Quirke P. Steele R. Monson J. et al.Effect of the plane of surgery achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer: a prospective study using data from the MRC CR07 and NCIC-CTG CO16 randomised clinical trial.Lancet. 2009; 373: 821-828Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (785) Google Scholar] with permission from Elsevier. At least 12 regional lymph nodes should be examined. Proximal, distal and circumferential margins should be documented in millimetres (separately for tumour and involved lymph nodes). A proforma report such as the one by the Royal College of Pathologists is recommended [IV, B] [31.Quirke P. Williams G.T. Minimum Dataset for Colorectal Cancer Histopathology Reports. Royal College of Pathologists, London1998Google Scholar]. Uncertainties in the interpretation of CRM and the residual (R) tumour classification (and the distinction pT4/R1) according to the TNM version can cause confusion. An expanded classification has been suggested [32.Wittekind C. Compton C. Quirke P. et al.A uniform residual tumor (R) classification: integration of the R classification and the circumferential margin status.Cancer. 2009; 115: 3483-3488Crossref PubMed Scopus (165) Google Scholar]. Extranodal extension (ENE) of nodal metastases, EMVI, perineural invasion (PNI) and tumour budding should also be evaluated [III, A]. Analysis of the rectal ‘doughnut’ is not required [IV, C] [33.Ng C.W. Lieske B. Tan K.K. Routine histological sampling of doughnuts post oncologic anterior resection is not necessary.Int J Colorectal Dis. 2014; 29: 843-845Crossref PubMed Scopus (9) Google Scholar]. Local excisional procedures such as TEM are appropriate as a single modality for early cancers (cT1N0 without adverse features like G3, V1, L1) [III, A] [34.Bach S.P. Hill J. Monson J.R. et al.A predictive model for local recurrence after transanal endoscopic microsurgery for rectal cancer.Br J Surg. 2009; 96: 280-290Crossref PubMed Scopus (281) Google Scholar, 35.Junginger T. Goenner U. Hitzler M. et al.Long-term oncologic outcome after transanal endoscopic microsurgery for rectal carcinoma.Dis Colon Rectum. 2016; 59: 8-15Crossref PubMed Scopus (20) Google Scholar]. Only patients with cT1N0 should be considered for such treatment [36.Stornes T. Wibe A. Nesbakken A. et al.National early rectal cancer treatment revisited.Dis Colon Rectum. 2016; 59: 623-629Crossref PubMed Scopus (34) Google Scholar], although TEM for more advanced T-stage may be appropriate for patients at high surgical risk after discussion with the patient. TEM permits more accurate en bloc, full-thi

Preoperative chemoradiotherapy, total mesorectal excision surgery, and adjuvant chemotherapy with fluorouracil is the standard combined modality treatment for rectal cancer. With the aim of improving disease-free survival (DFS), this phase 3 study (CAO/ARO/AIO-04) integrated oxaliplatin into standard treatment.This was a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study in patients with histologically proven carcinoma of the rectum with clinically staged T3-4 or any node-positive disease. Between July 25, 2006, and Feb 26, 2010, patients were randomly assigned to two groups: a control group receiving standard fluorouracil-based combined modality treatment, consisting of preoperative radiotherapy of 50·4 Gy plus infusional fluorouracil (1000 mg/m(2) days 1-5 and 29-33), followed by surgery and four cycles of bolus fluorouracil (500 mg/m(2) days 1-5 and 29; fluorouracil group); and an experimental group receiving preoperative radiotherapy of 50·4 Gy plus infusional fluorouracil (250 mg/m(2) days 1-14 and 22-35) and oxaliplatin (50 mg/m(2) days 1, 8, 22, and 29), followed by surgery and eight cycles of adjuvant chemotherapy with oxaliplatin (100 mg/m(2) days 1 and 15), leucovorin (400 mg/m(2) days 1 and 15), and infusional fluorouracil (2400 mg/m(2) days 1-2 and 15-16; fluorouracil plus oxaliplatin group). Randomisation was done with computer-generated block-randomisation codes stratified by centre, clinical T category (cT1-4 vs cT4), and clinical N category (cN0 vs cN1-2) without masking. DFS is the primary endpoint. Secondary endpoints, including toxicity, compliance, and histopathological response are reported here. Safety and compliance analyses included patients as treated, efficacy endpoints were analysed according to the intention-to-treat principle. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00349076.Of the 1265 patients initially enrolled, 1236 were evaluable (613 in the fluorouracil plus oxaliplatin group and 623 in the fluorouracil group). Preoperative grade 3-4 toxic effects occurred in 140 (23%) of 606 patients who actually received fluorouracil and oxaliplatin during chemoradiotherapy and in 127 (20%) of 624 patients who actually received fluorouracil chemoradiotherapy. Grade 3-4 diarrhoea was more common in those who received fluorouracil and oxaliplatin during chemoradiotherapy than in those who received fluorouracil during chemoradiotherapy (73 patients [12%] vs 52 patients [8%]), as was grade 3-4 nausea or vomiting (23 [4%] vs nine [1%]). 516 (85%) of the 606 patients who received fluorouracil and oxaliplatin-based chemoradiotherapy had the full dose of chemotherapy, and 571 (94%) had the full dose of radiotherapy; as did 495 (79%) and 601 (96%) of 624 patients who received fluorouracil-based chemoradiotherapy, respectively. A pathological complete response was achieved in 103 (17%) of 591 patients who underwent surgery in the fluorouracil and oxaliplatin group and in 81 (13%) of 606 patients who underwent surgery in the fluorouracil group (odds ratio 1·40, 95% CI 1·02-1·92; p=0·038). In the fluorouracil and oxaliplatin group, 352 (81%) of 435 patients who began adjuvant chemotherapy completed all cycles (with or without dose reduction), as did 386 (83%) of 463 patients in the fluorouracil group.Inclusion of oxaliplatin into modified fluorouracil-based combined modality treatment was feasible and led to more patients achieving a pathological complete response than did standard treatment. Longer follow-up is needed to assess DFS.German Cancer Aid (Deutsche Krebshilfe).

Preoperative chemoradiotherapy with infusional fluorouracil, total mesorectal excision surgery, and postoperative chemotherapy with fluorouracil was established by the German CAO/ARO/AIO-94 trial as a standard combined modality treatment for locally advanced rectal cancer. Here we compare the previously established regimen with an investigational regimen in which oxaliplatin was added to both preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy.In this multicentre, open-label, randomised, phase 3 study we randomly assigned patients with rectal adenocarcinoma, clinically staged as cT3-4 or any node-positive disease, to two groups: a control group receiving standard fluorouracil-based combined modality treatment, consisting of preoperative radiotherapy of 50·4 Gy in 28 fractions plus infusional fluorouracil (1000 mg/m(2) on days 1-5 and 29-33), followed by surgery and four cycles of bolus fluorouracil (500 mg/m(2) on days 1-5 and 29); or to an investigational group receiving preoperative radiotherapy of 50·4 Gy in 28 fractions plus infusional fluorouracil (250 mg/m(2) on days 1-14 and 22-35) and oxaliplatin (50 mg/m(2) on days 1, 8, 22, and 29), followed by surgery and eight cycles of oxaliplatin (100 mg/m(2) on days 1 and 15), leucovorin (400 mg/m(2) on days 1 and 15), and infusional fluorouracil (2400 mg/m(2) on days 1-2 and 15-16). Randomisation was done with computer-generated block-randomisation codes stratified by centre, clinical T category (cT1-3 vs cT4), and clinical N category (cN0 vs cN1-2) without masking. The primary endpoint was disease-free survival, defined as the time between randomisation and non-radical surgery of the primary tumour (R2 resection), locoregional recurrence after R0/1 resection, metastatic disease or progression, or death from any cause, whichever occurred first. Survival and cumulative incidence of recurrence analyses followed the intention-to-treat principle; toxicity analyses included all patients treated. Enrolment of patients in this trial is completed and follow-up is ongoing. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00349076.Of the 1265 patients initially enrolled, 1236 were assessable (613 in the investigational group and 623 in the control group). With a median follow-up of 50 months (IQR 38-61), disease-free survival at 3 years was 75·9% (95% CI 72·4-79·5) in the investigational group and 71·2% (95% CI 67·6-74·9) in the control group (hazard ratio [HR] 0·79, 95% CI 0·64-0·98; p=0·03). Preoperative grade 3-4 toxic effects occurred in 144 (24%) of 607 patients who actually received fluorouracil and oxaliplatin during chemoradiotherapy and in 128 (20%) of 625 patients who actually received fluorouracil chemoradiotherapy. Of 445 patients who actually received adjuvant fluorouracil and leucovorin and oxaliplatin, 158 (36%) had grade 3-4 toxic effects, as did 170 (36%) of 470 patients who actually received adjuvant fluorouracil. Late grade 3-4 adverse events in patients who received protocol-specified preoperative and postoperative treatment occurred in 112 (25%) of 445 patients in the investigational group, and in 100 (21%) of 470 patients in the control group.Adding oxaliplatin to fluorouracil-based neoadjuvant chemoradiotherapy and adjuvant chemotherapy (at the doses and intensities used in this trial) significantly improved disease-free survival of patients with clinically staged cT3-4 or cN1-2 rectal cancer compared with our former fluorouracil-based combined modality regimen (based on CAO/ARO/AIO-94). The regimen established by CAO/ARO/AIO-04 can be deemed a new treatment option for patients with locally advanced rectal cancer.German Cancer Aid (Deutsche Krebshilfe).

Total neoadjuvant therapy is a new paradigm for rectal cancer treatment. Optimal scheduling of preoperative chemoradiotherapy (CRT) and chemotherapy remains to be established.We conducted a multicenter, randomized, phase II trial using a pick-the-winner design on the basis of the hypothesis of an increased pathologic complete response (pCR) of 25% after total neoadjuvant therapy compared with standard 15% after preoperative CRT. Patients with stage II or III rectal cancer were assigned to group A for induction chemotherapy using three cycles of fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin before fluorouracil/oxaliplatin CRT (50.4 Gy) or to group B for consolidation chemotherapy after CRT. Secondary end points included toxicity, compliance, and surgical morbidity.Of the 311 patients enrolled, 306 patients were evaluable (156 in group A and 150 in group B). CRT-related grade 3 or 4 toxicity was lower (37% v 27%) and compliance with CRT higher in group B (91%, 78%, and 76% v 97%, 87%, and 93% received full-dose radiotherapy, concomitant fluorouracil, and concomitant oxaliplatin in groups A and B, respectively); 92% versus 85% completed all induction/consolidation chemotherapy cycles, respectively. The longer interval between completion of CRT and surgery in group B (median 90 v 45 days in group A) did not increase surgical morbidity. A pCR in the intention-to-treat population was achieved in 17% in group A and in 25% in group B. Thus, only group B (P < .001), but not group A (P = .210), fulfilled the predefined statistical hypothesis.Up-front CRT followed by chemotherapy resulted in better compliance with CRT but worse compliance with chemotherapy compared with group A. Long-term follow-up will assess whether improved pCR in group B translates to better oncologic outcome.

BackgroundCare for patients with colon and rectal cancer has improved in the last 20 years; however considerable variation still exists in cancer management and outcome between European countries.Large variation is also apparent between national guidelines and patterns of cancer care in Europe. Therefore, EURECCA, which is the acronym of European Registration of Cancer Care, is aiming at defining core treatment strategies and developing a European audit structure in order to improve the quality of care for all patients with colon and rectal cancer. In December 2012, the first multidisciplinary consensus conference about cancer of the colon and rectum was held. The expert panel consisted of representatives of European scientific organisations involved in cancer care of patients with colon and rectal cancer and representatives of national colorectal registries.MethodsThe expert panel had delegates of the European Society of Surgical Oncology (ESSO), European Society for Radiotherapy & Oncology (ESTRO), European Society of Pathology (ESP), European Society for Medical Oncology (ESMO), European Society of Radiology (ESR), European Society of Coloproctology (ESCP), European CanCer Organisation (ECCO), European Oncology Nursing Society (EONS) and the European Colorectal Cancer Patient Organisation (EuropaColon), as well as delegates from national registries or audits. Consensus was achieved using the Delphi method. For the Delphi process, multidisciplinary experts were invited to comment and vote three web-based online voting rounds and to lecture on the subjects during the meeting (13th–15th December 2012). The sentences in the consensus document were available during the meeting and a televoting round during the conference by all participants was performed. This manuscript covers all sentences of the consensus document with the result of the voting. The consensus document represents sections on diagnostics, pathology, surgery, medical oncology, radiotherapy, and follow-up where applicable for treatment of colon cancer, rectal cancer and metastatic colorectal disease separately. Moreover, evidence based algorithms for diagnostics and treatment were composed which were also submitted to the Delphi process.ResultsThe total number of the voted sentences was 465. All chapters were voted on by at least 75% of the experts. Of the 465 sentences, 84% achieved large consensus, 6% achieved moderate consensus, and 7% resulted in minimum consensus. Only 3% was disagreed by more than 50% of the members.ConclusionsMultidisciplinary consensus on key diagnostic and treatment issues for colon and rectal cancer management using the Delphi method was successful. This consensus document embodies the expertise of professionals from all disciplines involved in the care for patients with colon and rectal cancer. Diagnostic and treatment algorithms were developed to implement the current evidence and to define core treatment guidance for multidisciplinary team management of colon and rectal cancer throughout Europe.

We aimed to investigate the prognostic value of tumour-infiltrating lymphocytes’ (TILs) expression in pretreatment specimens from patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) treated with definitive chemoradiotherapy (CRT). The prevalence of CD3+, CD8+, CD4+ and FOXP3+ TILs was assessed using immunohistochemistry in tumour tissue obtained from 101 patients before CRT and was correlated with clinicopathological characteristics as well as local failure-free- (LFFS), distant metastases free- (DMFS), progression-free (PFS) and overall survival (OS). Survival curves were measured using the Kaplan–Meier method, and differences in survival between the groups were estimated using the log-rank test. Prognostic effects of TIL subset density were determined using the Cox regression analysis. With a mean follow-up of 25 months (range, 2.3–63 months), OS at 2 years was 57.4% for the entire cohort. Patients with high immunohistochemical CD3 and CD8 expression had significantly increased OS (P=0.024 and P=0.028), PFS (P=0.044 and P=0.047) and DMFS (P=0.021 and P=0.026) but not LFFS (P=0.90 and P=0.104) in multivariate analysis that included predictive clinicopathologic factors, such as age, sex, T-stage, N-stage, tumour grading and localisation. Neither CD4 nor FOXP3 expression showed significance for the clinical outcome. The lower N-stage was associated with improved OS in the multivariate analysis (P=0.049). The positive correlation between a high number of infiltrating CD3+ and CD8+ cells and clinical outcome indicates that TILs may have a beneficial role in HNSCC patients and may serve as a biomarker to identify patients likely to benefit from definitive CRT.

Leitlinienprogramm Onkologie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF), Deutschen Krebsgesellschaft e. V. und Deutschen Krebshilfe

Total neoadjuvant therapy has been increasingly adopted for multimodal rectal cancer treatment. The optimal sequence of chemoradiotherapy (CRT) and chemotherapy needs to be established.To report the long-term results of the secondary end points prespecified in the Randomized Phase 2 Trial of Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy (CAO/ARO/AIO-12 trial) for Locally Advanced Rectal Cancer.This secondary analysis of a randomized clinical trial included 311 patients who were recruited from the accrued CAO/ARO/AIO-12 trial population from June 15, 2015, to January 31, 2018, from 18 centers in Germany. Patients with cT3-4 and/or node-positive rectal adenocarcinoma were included in the analysis. Data were analyzed from June 15, 2015, to January 31, 2018. The follow-up analysis was conducted between January 31, 2018, and November 30, 2020.Patients were randomly assigned to group A for 3 cycles of fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin before fluorouracil/oxaliplatin CRT (50.4 Gy), or to group B for CRT before chemotherapy. Total mesorectal excision was scheduled on day 123 after the start of total neoadjuvant therapy in both groups.The end points assessed in this secondary analysis included long-term oncologic outcomes, chronic toxicity, patient-reported outcome measures for global health status (GHS) and quality of life (QoL), and the Wexner stool incontinence score.Of the 311 patients enrolled, 306 were evaluable, including 156 in group A (mean [SD] age, 60 [11] years; 106 men [68%]) and 150 in group B (mean [SD] age, 62 [10] years; 100 men [67%]). After a median follow-up of 43 months (range, 35-60 months), the 3-year disease-free survival was 73% in both groups (hazard ratio, 0.95; 95% CI, 0.63-1.45, P = .82); the 3-year cumulative incidence of locoregional recurrence (6% vs 5%, P = .67) and distant metastases (18% vs 16%, P = .52) were not significantly different. Chronic toxicity grade 3 to 4 occurred in 10 of 85 patients (11.8%) in group A and 8 of 66 patients (9.9%) in group B at 3 years. The GHS/QoL score decreased after total mesorectal excision but returned to pretreatment levels 1 year after randomization with no difference between the groups. Stool incontinence deteriorated 1 year after randomization in both groups and only improved slightly at 3 years, but never reached baseline levels.This secondary analysis of a randomized clinical trial showed that CRT followed by chemotherapy resulted in higher pathological complete response without compromising disease-free survival, toxicity, QoL, or stool incontinence and is thus proposed as the preferred total neoadjuvant therapy sequence if organ preservation is a priority.ClinicalTrials.gov identifier: NCT02363374.