Background: Hypertriglyceridemia is associated with increased cardiovascular risk and may be caused by impaired lipoprotein clearance. Angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) inhibits lipoprotein lipase activity, increasing triglycerides and other lipids. Evinacumab, an ANGPTL3 inhibitor, reduced triglycerides in healthy human volunteers and in homozygous familial hypercholesterolemic individuals. Results from 2 Phase 1 studies in hypertriglyceridemic subjects are reported here. Methods: Subjects with triglycerides >150 but ≤450 mg/dL and low-density lipoprotein cholesterol ≥100 mg/dL (n=83 for single ascending dose study [SAD]; n=56 for multiple ascending dose study [MAD]) were randomized 3:1 to evinacumab:placebo. SAD subjects received evinacumab subcutaneously at 75/150/250 mg, or intravenously at 5/10/20 mg/kg, monitored up to day 126. MAD subjects received evinacumab subcutaneously at 150/300/450 mg once weekly, 300/450 mg every 2 weeks, or intravenously at 20 mg/kg once every 4 weeks up to day 56 with 6 months of follow-up. The primary outcomes were incidence and severity of treatment-emergent adverse events. Efficacy analyses included changes in triglycerides and other lipids over time. Results: In the SAD, 32 (51.6%) versus 9 (42.9%) subjects on evinacumab versus placebo reported treatment-emergent adverse events. In the MAD, 21 (67.7%) versus 9 (75.0%) subjects on subcutaneously evinacumab versus placebo and 6 (85.7%) versus 1 (50.0%) on intravenously evinacumab versus placebo reported treatment-emergent adverse events. No serious treatment-emergent adverse events or events leading to death or treatment discontinuation were reported. Elevations in alanine aminotransferase (7 [11.3%] SAD), aspartate aminotransferase (4 [6.5%] SAD), and creatinine phosphokinase (2 [3.2%) SAD, 1 [14.3%] MAD) were observed with evinacumab (none in the placebo groups), which were single elevations and were not dose-related. Dose-dependent reductions in triglycerides were observed in both studies, with maximum reduction of 76.9% at day 3 with 10 mg/kg intravenously ( P <0.0001) in the SAD and of 83.1% at day 2 with 20 mg/kg intravenously once every 4 weeks ( P =0.0003) in the MAD. Significant reductions in other lipids were observed with most evinacumab doses versus placebo. Conclusion: Evinacumab was well-tolerated in 2 Phase 1 studies. Lipid changes in hypertriglyceridemic subjects were similar to those observed with ANGPTL3 loss-of-function mutations. Because the latter is associated with reduced cardiovascular risk, ANGPTL3 inhibition may improve clinical outcomes. Clinical Trial Registration: https://www.clinicaltrials.gov . Unique identifiers: NCT01749878 and NCT02107872.

Background: Familial Hypercholesterolemia (FH) is a genetic predisposition to high LDL-C levels and premature atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) that remains underdiagnosed and undertreated. We developed a patient registry within the EPIC (Epic Systems Corp., Verona, WI) electronic health record (EHR) system to identify patients who have severe hypercholesterolemia or FH. We illustrate how our platform reveals gaps in treatment and outcomes for these patients across a large academic medical center. Methods: We extracted health information for all living, adult patients from UT Southwestern Medical Center who have ever had an LDL-C >= 190 mg/dL or an FH diagnosis (ICD-10 E78.01) from our FH patient registry. Patients with only laboratory data and no other meaningful encounter or treatment data were omitted from the cohort. We characterized LDL-C levels across the patient cohort and determined the proportion who had seen cardiology or endocrinology, had an FH diagnosis, and received LDL-C lowering therapy. We further analyzed how many patients achieved LDL-C levels at goal (defined as LDL-C < 70 mg/dL for patients with ASCVD or LDL-C < 100 mg/dL for all others in the cohort). Data were extracted from EPIC’s Clarity reporting database. Results: Of the 7026 patients included in our study, the median age was 62 years, 64.5% were female, 56.7% were white, 16.3% had an unknown/declined race, 9.7% were Hispanic, and 14.2% had an unknown/declined ethnicity. The highest LDL-C among the cohort averaged 216.4 (±43) mg/dL. The most recent LDL-C values recorded averaged 158.5 (± 63.7) mg/dL. We found 6.7% of the cohort had an FH diagnosis, 38.1% were seen by cardiology or endocrinology, and 66.6% were prescribed an LDL-C lowering therapy (63.1% any statin, 53% high intensity statin, and 11.8% a non-statin therapy). Additionally, only 19.1% of those receiving treatment achieved LDL-C levels at goal. Conclusion: We showcased how an EHR-integrated patient registry can provide rapid insights into the status of FH and severe hypercholesterolemia care at an institution while also elucidating opportunities for targeted intervention. Since EPIC is the most prevalent EHR system in the United States, our methodology can be readily adopted to improve care of patients with severe hypercholesterolemia and FH on a national scale.