PURPOSE: Overexpression of the HER2 protein occurs in 25% to 30% of human breast cancers and leads to a particularly aggressive form of the disease. Efficacy and safety of recombinant humanized anti-HER2 monoclonal antibody as a single agent was evaluated in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer that had progressed after chemotherapy for metastatic disease. PATIENTS AND METHODS: Two hundred twenty-two women, with HER2-overexpressing metastatic breast cancer that had progressed after one or two chemotherapy regimens, were enrolled. Patients received a loading dose of 4 mg/kg intravenously, followed by a 2-mg/kg maintenance dose at weekly intervals. RESULTS: Study patients had advanced metastatic disease and had received extensive prior therapy. A blinded, independent response evaluation committee identified eight complete and 26 partial responses, for an objective response rate of 15% in the intent-to-treat population (95% confidence interval, 11% to 21%). The median duration of response was 9.1 months; the median duration of survival was 13 months. The most common adverse events, which occurred in approximately 40% of patients, were infusion-associated fever and/or chills that usually occurred only during the first infusion, and were of mild to moderate severity. These symptoms were treated successfully with acetaminophen and/or diphenhydramine. The most clinically significant adverse event was cardiac dysfunction, which occurred in 4.7% of patients. Only 1% of patients discontinued the study because of treatment-related adverse events. CONCLUSION: Recombinant humanized anti-HER2 monoclonal antibody, administered as a single agent, produces durable objective responses and is well tolerated by women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. Side effects that are commonly observed with chemotherapy, such as alopecia, mucositis, and neutropenia, are rarely seen.

Trastuzumab improves survival in the adjuvant treatment of HER-positive breast cancer, although combined therapy with anthracycline-based regimens has been associated with cardiac toxicity. We wanted to evaluate the efficacy and safety of a new nonanthracycline regimen with trastuzumab.We randomly assigned 3222 women with HER2-positive early-stage breast cancer to receive doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel every 3 weeks (AC-T), the same regimen plus 52 weeks of trastuzumab (AC-T plus trastuzumab), or docetaxel and carboplatin plus 52 weeks of trastuzumab (TCH). The primary study end point was disease-free survival. Secondary end points were overall survival and safety.At a median follow-up of 65 months, 656 events triggered this protocol-specified analysis. The estimated disease-free survival rates at 5 years were 75% among patients receiving AC-T, 84% among those receiving AC-T plus trastuzumab, and 81% among those receiving TCH. Estimated rates of overall survival were 87%, 92%, and 91%, respectively. No significant differences in efficacy (disease-free or overall survival) were found between the two trastuzumab regimens, whereas both were superior to AC-T. The rates of congestive heart failure and cardiac dysfunction were significantly higher in the group receiving AC-T plus trastuzumab than in the TCH group (P<0.001). Eight cases of acute leukemia were reported: seven in the groups receiving the anthracycline-based regimens and one in the TCH group subsequent to receiving an anthracycline outside the study.The addition of 1 year of adjuvant trastuzumab significantly improved disease-free and overall survival among women with HER2-positive breast cancer. The risk-benefit ratio favored the nonanthracycline TCH regimen over AC-T plus trastuzumab, given its similar efficacy, fewer acute toxic effects, and lower risks of cardiotoxicity and leukemia. (Funded by Sanofi-Aventis and Genentech; BCIRG-006 ClinicalTrials.gov number, NCT00021255.).

Background: Most recurrences in women with breast cancer receiving 5 years of adjuvant tamoxifen occur after 5 years. The MA.17 trial, which was designed to determine whether extended adjuvant therapy with the aromatase inhibitor letrozole after tamoxifen reduces the risk of such late recurrences, was stopped early after an interim analysis showed that letrozole improved disease-free survival. This report presents updated findings from the trial. Methods: Postmenopausal women completing 5 years of tamoxifen treatment were randomly assigned to a planned 5 years of letrozole ( n = 2593) or placebo ( n = 2594). The primary endpoint was disease-free survival (DFS); secondary endpoints included distant disease-free survival, overall survival, incidence of contralateral tumors, and toxic effects. Survival was examined using Kaplan–Meier analysis and log-rank tests. Planned subgroup analyses included those by axillary lymph node status. All statistical tests were two-sided. Results: After a median follow-up of 30 months (range = 1.5–61.4 months), women in the letrozole arm had statistically significantly better DFS and distant DFS than women in the placebo arm (DFS: hazard ratio [HR] for recurrence or contralateral breast cancer = 0.58, 95% confidence interval [CI] = 0.45 to 0.76; P <.001; distant DFS: HR = 0.60, 95% CI = 0.43 to 0.84; P = .002). Overall survival was the same in both arms (HR for death from any cause = 0.82, 95% CI = 0.57 to 1.19; P = .3). However, among lymph node–positive patients, overall survival was statistically significantly improved with letrozole (HR = 0.61, 95% CI = 0.38 to 0.98; P = .04). The incidence of contralateral breast cancer was lower in women receiving letrozole, but the difference was not statistically significant. Women receiving letrozole experienced more hormonally related side effects than those receiving placebo, but the incidences of bone fractures and cardiovascular events were the same. Conclusion: Letrozole after tamoxifen is well-tolerated and improves both disease-free and distant disease–free survival but not overall survival, except in node-positive patients.

Purpose This phase III study compared the efficacy and safety of bevacizumab (BV) when combined with several standard chemotherapy regimens versus those regimens alone for first-line treatment of patients with human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast cancer. Patients and Methods Patients were randomly assigned in 2:1 ratio to chemotherapy plus BV or chemotherapy plus placebo. Before random assignment, investigators chose capecitabine (Cape; 2,000 mg/m 2 for 14 days), taxane (Tax) -based (nab-paclitaxel 260 mg/m 2 , docetaxel 75 or 100 mg/m 2 ), or anthracycline (Anthra) -based (doxorubicin or epirubicin combinations [doxorubicin/cyclophosphamide, epirubicin/cyclophosphamide, fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide, or fluorouracil/doxorubicin/cyclophosphamide]) chemotherapy administered every 3 weeks. BV or placebo was administered at 15 mg/kg every 3 weeks. The primary end point was progression-free survival (PFS). Secondary end points included overall survival (OS), 1-year survival rate, objective response rate, duration of objective response, and safety. Two independently powered cohorts defined by the choice of chemotherapy (Cape patients or pooled Tax/Anthra patients) were analyzed in parallel. Results RIBBON-1 (Regimens in Bevacizumab for Breast Oncology) enrolled 1,237 patients (Cape cohort, n = 615; Tax/Anthra cohort, n = 622). Median PFS was longer for each BV combination (Cape cohort: increased from 5.7 months to 8.6 months; hazard ratio [HR], 0.69; 95% CI, 0.56 to 0.84; log-rank P < .001; and Tax/Anthra cohort: increased from 8.0 months to 9.2 months; HR, 0.64; 95% CI, 0.52 to 0.80; log-rank P < .001). No statistically significant differences in OS between the placebo- and BV-containing arms were observed. Safety was consistent with results of prior BV trials. Conclusion The combination of BV with Cape, Tax, or Anthra improves clinical benefit in terms of increased PFS in first-line treatment of metastatic breast cancer, with a safety profile comparable to prior phase III studies.

Abstract Background: Evaluation of the long-term benefit of biologically-based regimens of trastuzumab in the early breast cancer population, and optimization of trastuzumab integration to maximize efficacy and minimize cardiac toxicity.Material and Methods: We randomized HER2-positive (FISH+) breast cancer patients with axillary lymph node positive or high risk negative, to either standard AC (60/600 mg/m2 q3wk x4) followed by T (100 mg/m2 q3wk x 4) or two trastuzumab-containing regimens; AC followed by T with trastuzumab x 1 year or TCarbo (75 mg/m2/AUC6 q3wk x 6) with trastuzumab x 1 year. Patients were prospectively stratified by number of positive nodes (0, 1-3 vs 4+) and hormone receptor status. Patients with ER and/or PR positive (HR+) tumors received hormone-directed therapy for 5 yrs after chemotherapy. The primary endpoint was disease-free survival (DFS) with 80% power (0.05 significance level) to detect an absolute difference of 7%. Secondary endpoints include overall survival (OS) and safety, including cardiac toxicity (symptomatic events and asymptomatic LVEF decline). The first two protocol-specified analyses for this study were performed at 300 and 450 disease-related events. We now report the results of the third protocol-specified analysis conducted after 650 events, expected by end of June 2009.Results: A total of 3222 patients (1072 in AC-T, 1076 in AC-TH and 1074 in TCH) were recruited between April 2001 and March 2004. Baseline characteristics of the study population will be included. Cox analysis of DFS and OS (unadjusted and adjusted for nodal status) and cardiac toxicity data will be presented for the three treatment arms.Discussion: The results of this trial help define the role of trastuzumab in the breast cancer HER2-positive adjuvant setting, as well as the risks/benefits of adjuvant trastuzumab within the context of overall safety including cardiac toxicity. This latter objective is of particular importance given that many of these women may be cured of their disease in the adjuvant setting. Citation Information: Cancer Res 2009;69(24 Suppl):Abstract nr 62.

Treatment with an aromatase inhibitor for 5 years as up-front monotherapy or after tamoxifen therapy is the treatment of choice for hormone-receptor–positive early breast cancer in postmenopausal women. Extending treatment with an aromatase inhibitor to 10 years may further reduce the risk of breast-cancer recurrence.

ExteNET showed that 1 year of neratinib, an irreversible pan-HER tyrosine kinase inhibitor, significantly improves 2-year invasive disease-free survival after trastuzumab-based adjuvant therapy in women with HER2-positive breast cancer. We report updated efficacy outcomes from a protocol-defined 5-year follow-up sensitivity analysis and long-term toxicity findings.In this ongoing randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial, eligible women aged 18 years or older (≥20 years in Japan) with stage 1-3c (modified to stage 2-3c in February, 2010) operable breast cancer, who had completed neoadjuvant and adjuvant chemotherapy plus trastuzumab with no evidence of disease recurrence or metastatic disease at study entry. Patients who were eligible patients were randomly assigned (1:1) via permuted blocks stratified according to hormone receptor status (hormone receptor-positive vs hormone receptor-negative), nodal status (0 vs 1-3 vs or ≥4 positive nodes), and trastuzumab adjuvant regimen (given sequentially vs concurrently with chemotherapy), then implemented centrally via an interactive voice and web-response system, to receive 1 year of oral neratinib 240 mg/day or matching placebo. Treatment was given continuously for 1 year, unless disease recurrence or new breast cancer, intolerable adverse events, or consent withdrawal occurred. Patients, investigators, and trial funder were masked to treatment allocation. The predefined endpoint of the 5-year analysis was invasive disease-free survival, analysed by intention to treat. ExteNET is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00878709, and is closed to new participants.Between July 9, 2009, and Oct 24, 2011, 2840 eligible women with early HER2-positive breast cancer were recruited from community-based and academic institutions in 40 countries and randomly assigned to receive neratinib (n=1420) or placebo (n=1420). After a median follow-up of 5·2 years (IQR 2·1-5·3), patients in the neratinib group had significantly fewer invasive disease-free survival events than those in the placebo group (116 vs 163 events; stratified hazard ratio 0·73, 95% CI 0·57-0·92, p=0·0083). The 5-year invasive disease-free survival was 90·2% (95% CI 88·3-91·8) in the neratinib group and 87·7% (85·7-89·4) in the placebo group. Without diarrhoea prophylaxis, the most common grade 3-4 adverse events in the neratinib group, compared with the placebo group, were diarrhoea (561 [40%] grade 3 and one [<1%] grade 4 with neratinib vs 23 [2%] grade 3 with placebo), vomiting (grade 3: 47 [3%] vs five [<1%]), and nausea (grade 3: 26 [2%] vs two [<1%]). Treatment-emergent serious adverse events occurred in 103 (7%) women in the neratinib group and 85 (6%) women in the placebo group. No evidence of increased risk of long-term toxicity or long-term adverse consequences of neratinib-associated diarrhoea were identified with neratinib compared with placebo.At the 5-year follow-up, 1 year of extended adjuvant therapy with neratinib, administered after chemotherapy and trastuzumab, significantly reduced the proportion of clinically relevant breast cancer relapses-ie, those that might lead to death, such as distant and locoregional relapses outside the preserved breast-without increasing the risk of long-term toxicity. An analysis of overall survival is planned after 248 events.Wyeth, Pfizer, and Puma Biotechnology.

Background Neratinib, an irreversible tyrosine-kinase inhibitor of HER1, HER2, and HER4, has clinical activity in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. We aimed to investigate the efficacy and safety of 12 months of neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with early-stage HER2-positive breast cancer. Methods We did this multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial at 495 centres in Europe, Asia, Australia, New Zealand, and North and South America. Eligible women (aged ≥18 years, or ≥20 years in Japan) had stage 1–3 HER2-positive breast cancer and had completed neoadjuvant and adjuvant trastuzumab therapy up to 2 years before randomisation. Inclusion criteria were amended on Feb 25, 2010, to include patients with stage 2–3 HER2-positive breast cancer who had completed trastuzumab therapy up to 1 year previously. Patients were randomly assigned (1:1) to receive oral neratinib 240 mg per day or matching placebo. The randomisation sequence was generated with permuted blocks stratified by hormone receptor status (hormone receptor-positive [oestrogen or progesterone receptor-positive or both] vs hormone receptor-negative [oestrogen and progesterone receptor-negative]), nodal status (0, 1–3, or ≥4), and trastuzumab adjuvant regimen (sequentially vs concurrently with chemotherapy), then implemented centrally via an interactive voice and web-response system. Patients, investigators, and trial sponsors were masked to treatment allocation. The primary outcome was invasive disease-free survival, as defined in the original protocol, at 2 years after randomisation. Analysis was by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00878709. Findings Between July 9, 2009, and Oct 24, 2011, we randomly assigned 2840 women to receive neratinib (n=1420) or placebo (n=1420). Median follow-up time was 24 months (IQR 20–25) in the neratinib group and 24 months (22–25) in the placebo group. At 2 year follow-up, 70 invasive disease-free survival events had occurred in patients in the neratinib group versus 109 events in those in the placebo group (stratified hazard ratio 0·67, 95% CI 0·50–0·91; p=0·0091). The 2-year invasive disease-free survival rate was 93·9% (95% CI 92·4–95·2) in the neratinib group and 91·6% (90·0–93·0) in the placebo group. The most common grade 3–4 adverse events in patients in the neratinib group were diarrhoea (grade 3, n=561 [40%] and grade 4, n=1 [<1%] vs grade 3, n=23 [2%] in the placebo group), vomiting (grade 3, n=47 [3%] vs n=5 [<1%]), and nausea (grade 3, n=26 [2%] vs n=2 [<1%]). QT prolongation occurred in 49 (3%) patients given neratinib and 93 (7%) patients given placebo, and decreases in left ventricular ejection fraction (≥grade 2) in 19 (1%) and 15 (1%) patients, respectively. We recorded serious adverse events in 103 (7%) patients in the neratinib group and 85 (6%) patients in the placebo group. Seven (<1%) deaths (four patients in the neratinib group and three patients in the placebo group) unrelated to disease progression occurred after study drug discontinuation. The causes of death in the neratinib group were unknown (n=2), a second primary brain tumour (n=1), and acute myeloid leukaemia (n=1), and in the placebo group were a brain haemorrhage (n=1), myocardial infarction (n=1), and gastric cancer (n=1). None of the deaths were attributed to study treatment in either group. Interpretation Neratinib for 12 months significantly improved 2-year invasive disease-free survival when given after chemotherapy and trastuzumab-based adjuvant therapy to women with HER2-positive breast cancer. Longer follow-up is needed to ensure that the improvement in breast cancer outcome is maintained. Funding Wyeth, Pfizer, Puma Biotechnology.

Purpose This randomized, multicenter, phase III trial evaluated the efficacy and safety of trastuzumab and paclitaxel with or without carboplatin as first-line therapy for women with HER-2–overexpressing metastatic breast cancer (MBC). Patients and Methods HER-2 overexpression was defined as immunohistochemical staining scores of 2+ or 3+. Between November 1998 and May 2002, 196 women with HER-2–overexpressing MBC were randomly assigned to six cycles of either trastuzumab 4 mg/kg loading dose plus 2 mg/kg weekly thereafter with paclitaxel 175 mg/m 2 every 3 weeks (TP), or trastuzumab 4 mg/kg loading dose plus 2 mg/kg weekly thereafter with paclitaxel 175 mg/m 2 and carboplatin area under the time-concentration curve = 6 every 3 weeks (TPC) followed by weekly trastuzumab alone. Results Baseline characteristics of the 196 patients were well balanced between study arms. Objective response rate (ORR) was 52% (95% CI, 42% to 62%) for TPC versus 36% (95% CI, 26% to 46%) for TP (P = .04). Median progression-free survival (PFS) was 10.7 months for TPC and 7.1 months for TP (hazard ratio [HR], 0.66; 95% CI, 0.59 to 0.73; P = .03). Improved clinical outcomes with TPC were most evident in HER-2 3+ patients, with an ORR of 57% (95% CI, 45% to 70%) v 36% (95% CI, 25% to 48%; P = .03) and median PFS of 13.8 v 7.6 months (P = .005) for TPC and TP, respectively (HR, 0.55; 95% CI, 0.46 to 0.64). Both regimens were well tolerated, and febrile neutropenia and neurotoxicity occurred infrequently; grade 4 neutropenia occurred more frequently with TPC (P < .01). Conclusion The addition of carboplatin to paclitaxel and trastuzumab improved ORR and PFS in women with HER-2–overexpressing MBC. This well-tolerated regimen represents a new therapeutic option.

Purpose There is a lack of treatments providing survival benefit for patients with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC), with no standard of care. A randomized phase II trial showed significant benefit for gemcitabine, carboplatin, and iniparib (GCI) over gemcitabine and carboplatin (GC) in clinical benefit rate, response rate, progression-free survival (PFS), and overall survival (OS). Here, we formally compare the efficacy of these regimens in a phase III trial. Patients and Methods Patients with stage IV/locally recurrent TNBC who had received no more than two previous chemotherapy regimens for mTNBC were randomly allocated to gemcitabine 1,000 mg/m 2 and carboplatin area under the curve 2 (days 1 and 8) alone or GC plus iniparib 5.6 mg/kg (days 1, 4, 8, and 11) every 3 weeks. Random assignment was stratified by the number of prior chemotherapies. The coprimary end points were OS and PFS. Patients receiving GC could cross over to iniparib on progression. Results Five hundred nineteen patients were randomly assigned (261 GCI; 258 GC). In the primary analysis, no statistically significant difference was observed for OS (hazard ratio [HR] = 0.88; 95% CI, 0.69 to 1.12; P = .28) nor PFS (HR = 0.79; 95% CI, 0.65 to 0.98; P = .027). An exploratory analysis showed that patients in the second-/third-line had improved OS (HR = 0.65; 95% CI, 0.46 to 0.91) and PFS (HR = 0.68; 95% CI, 0.50 to 0.92) with GCI. The safety profile for GCI was similar to GC. Conclusion The trial did not meet the prespecified criteria for the coprimary end points of PFS and OS in the ITT population. The potential benefit with iniparib observed in second-/third-line subgroup warrants further evaluation.