Abstract Background and Aims Pathogenic desmoplakin (DSP) gene variants are associated with the development of a distinct form of arrhythmogenic cardiomyopathy known as DSP cardiomyopathy. Patients harbouring these variants are at high risk for sustained ventricular arrhythmia (VA), but existing tools for individualized arrhythmic risk assessment have proven unreliable in this population. Methods Patients from the multi-national DSP-ERADOS (Desmoplakin SPecific Effort for a RAre Disease Outcome Study) Network patient registry who had pathogenic or likely pathogenic DSP variants and no sustained VA prior to enrolment were followed longitudinally for the development of first sustained VA event. Clinically guided, step-wise Cox regression analysis was used to develop a novel clinical tool predicting the development of incident VA. Model performance was assessed by c-statistic in both the model development cohort (n = 385) and in an external validation cohort (n = 86). Results In total, 471 DSP patients [mean age 37.8 years, 65.6% women, 38.6% probands, 26% with left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50%] were followed for a median of 4.0 (interquartile range: 1.6–7.3) years; 71 experienced first sustained VA events {2.6% [95% confidence interval (CI): 2.0, 3.5] events/year}. Within the development cohort, five readily available clinical parameters were identified as independent predictors of VA and included in a novel DSP risk score: female sex [hazard ratio (HR) 1.9 (95% CI: 1.1–3.4)], history of non-sustained ventricular tachycardia [HR 1.7 (95% CI: 1.1–2.8)], natural logarithm of 24-h premature ventricular contraction burden [HR 1.3 (95% CI: 1.1–1.4)], LVEF < 50% [HR 1.5 (95% CI: .95–2.5)], and presence of moderate to severe right ventricular systolic dysfunction [HR 6.0 (95% CI: 2.9–12.5)]. The model demonstrated good risk discrimination within both the development [c-statistic .782 (95% CI: .77–.80)] and external validation [c-statistic .791 (95% CI: .75–.83)] cohorts. The negative predictive value for DSP patients in the external validation cohort deemed to be at low risk for VA (<5% at 5 years; n = 26) was 100%. Conclusions The DSP risk score is a novel model that leverages readily available clinical parameters to provide individualized VA risk assessment for DSP patients. This tool may help guide decision-making for primary prevention implantable cardioverter-defibrillator placement in this high-risk population and supports a gene-first risk stratification approach.

Introduction: Variants in the desmoplakin (DSP) gene are associated with a form of arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) characterized by high risk of ventricular arrhythmias (VAs), heart failure (HF), and recurrent myocarditis. The clinical implications and management of myocarditis episodes in DSP-ACM have been scarcely investigated and are a major unmet clinical challenge. Research Question: what is the clinical impact of myocarditis episodes in DSP-ACM? Is there any role for immunosuppression? Methods: Patients (pts) with DSP-ACM in the worldwide DSP-ERADOS Network (26 institutions across 9 countries in 3 continents) were enrolled. Pts were classified as myocarditis-positive (Myo+) if they had a diagnosis of myocarditis at any time as per ESC criteria and otherwise as negative (Myo-). A multi-state model was used to compare the time-dependent risk of the outcome of interest (combined occurrence of VAs or HF hospitalization) at follow up. Hazard ratios (HR) were reported for quantifying the impact of single or repeated myocarditis on combined outcome occurrences, as well as the impact of immunosuppression. Results: A total of 801 pts (38.8±17.3 yo, 63.9% female; LVEF 49.7±14.7%; RVEF 50.1±13.2%) were enrolled. Over 3.5 [1.2–6.7] years, 153 (19.1%) patients (Myo+) experienced 260 myocarditis episodes (1.7 episode/pt; n=54 pts with 2+ episodes), 79 of which were treated with immunosuppression. A total of 193 (24.1%; 6.7%/year) pts experienced the combined end-point (n=120/648 (18.5%) Myo-; n=73/153 (47.7%) Myo+; log rank p <0.001). Occurrence of myocarditis was associated with increased risk in the composite outcome, with repeated myocarditis having a non-significant trend towards a higher risk than single events (Panel A). However, when adjusting for treatment with immunosuppressants in the Myo+ cohort, there were no differences in endpoint compared to pts in the Myo- cohort (Panel B) (Relative HR to Myo- pt: for treated Myo+ episodes: 0.76 [0.33–1.72], p=0.503; for untreated Myo+ episodes: 2.89 [2.11–3.95], p <0.001). Application: Myocarditis episodes in pts with DSP-ACM are associated with increased risk in VA/HF hospitalizations. This analysis suggests a potential benefit of immunosuppression therapy for myocarditis episodes in DSP cardiomyopathy and warrants further study. Next Steps/Future: A randomized controlled trial is needed to test the role of immunotherapy in this patient population.