Following the discovery that mutant KRAS is associated with resistance to anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibodies, the tumours of patients with metastatic colorectal cancer are now profiled for seven KRAS mutations before receiving cetuximab or panitumumab. However, most patients with KRAS wild-type tumours still do not respond. We studied the effect of other downstream mutations on the efficacy of cetuximab in, to our knowledge, the largest cohort to date of patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus chemotherapy in the pre-KRAS selection era.1022 tumour DNA samples (73 from fresh-frozen and 949 from formalin-fixed, paraffin-embedded tissue) from patients treated with cetuximab between 2001 and 2008 were gathered from 11 centres in seven European countries. 773 primary tumour samples had sufficient quality DNA and were included in mutation frequency analyses; mass spectrometry genotyping of tumour samples for KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA was done centrally. We analysed objective response, progression-free survival (PFS), and overall survival in molecularly defined subgroups of the 649 chemotherapy-refractory patients treated with cetuximab plus chemotherapy.40.0% (299/747) of the tumours harboured a KRAS mutation, 14.5% (108/743) harboured a PIK3CA mutation (of which 68.5% [74/108] were located in exon 9 and 20.4% [22/108] in exon 20), 4.7% (36/761) harboured a BRAF mutation, and 2.6% (17/644) harboured an NRAS mutation. KRAS mutants did not derive benefit compared with wild types, with a response rate of 6.7% (17/253) versus 35.8% (126/352; odds ratio [OR] 0.13, 95% CI 0.07-0.22; p<0.0001), a median PFS of 12 weeks versus 24 weeks (hazard ratio [HR] 1.98, 1.66-2.36; p<0.0001), and a median overall survival of 32 weeks versus 50 weeks (1.75, 1.47-2.09; p<0.0001). In KRAS wild types, carriers of BRAF and NRAS mutations had a significantly lower response rate than did BRAF and NRAS wild types, with a response rate of 8.3% (2/24) in carriers of BRAF mutations versus 38.0% in BRAF wild types (124/326; OR 0.15, 95% CI 0.02-0.51; p=0.0012); and 7.7% (1/13) in carriers of NRAS mutations versus 38.1% in NRAS wild types (110/289; OR 0.14, 0.007-0.70; p=0.013). PIK3CA exon 9 mutations had no effect, whereas exon 20 mutations were associated with a worse outcome compared with wild types, with a response rate of 0.0% (0/9) versus 36.8% (121/329; OR 0.00, 0.00-0.89; p=0.029), a median PFS of 11.5 weeks versus 24 weeks (HR 2.52, 1.33-4.78; p=0.013), and a median overall survival of 34 weeks versus 51 weeks (3.29, 1.60-6.74; p=0.0057). Multivariate analysis and conditional inference trees confirmed that, if KRAS is not mutated, assessing BRAF, NRAS, and PIK3CA exon 20 mutations (in that order) gives additional information about outcome. Objective response rates in our series were 24.4% in the unselected population, 36.3% in the KRAS wild-type selected population, and 41.2% in the KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA exon 20 wild-type population.While confirming the negative effect of KRAS mutations on outcome after cetuximab, we show that BRAF, NRAS, and PIK3CA exon 20 mutations are significantly associated with a low response rate. Objective response rates could be improved by additional genotyping of BRAF, NRAS, and PIK3CA exon 20 mutations in a KRAS wild-type population.Belgian Federation against Cancer (Stichting tegen Kanker).

KRAS codons 12 and 13 mutations predict resistance to anti-EGFR monoclonal antibodies (moAbs) in metastatic colorectal cancer. Also, BRAF V600E mutation has been associated with resistance. Additional KRAS mutations are described in CRC. We investigated the role of KRAS codons 61 and 146 and BRAF V600E mutations in predicting resistance to cetuximab plus irinotecan in a cohort of KRAS codons 12 and 13 wild-type patients. Among 87 KRAS codons 12 and 13 wild-type patients, KRAS codons 61 and 146 were mutated in 7 and 1 case, respectively. None of mutated patients responded vs 22 of 68 wild type (P=0.096). Eleven patients were not evaluable. KRAS mutations were associated with shorter progression-free survival (PFS, HR: 0.46, P=0.028). None of 13 BRAF-mutated patients responded vs 24 of 74 BRAF wild type (P=0.016). BRAF mutation was associated with a trend towards shorter PFS (HR: 0.59, P=0.073). In the subgroup of BRAF wild-type patients, KRAS codons 61/146 mutations determined a lower response rate (0 vs 37%, P=0.047) and worse PFS (HR: 0.45, P=0.023). Patients bearing KRAS or BRAF mutations had poorer response rate (0 vs 37%, P=0.0005) and PFS (HR: 0.51, P=0.006) compared with KRAS and BRAF wild-type patients. Assessing KRAS codons 61/146 and BRAF V600E mutations might help optimising the selection of the candidate patients to receive anti-EGFR moAbs.

Importance Whether patients with Child-Pugh class B (CP-B) cancer with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) benefit from active anticancer treatment vs best supportive care (BSC) is debated. Objective To evaluate the association of immune checkpoint inhibitor (ICI)–based therapies vs BSC with overall survival (OS) of patients with uHCC and CP-B liver dysfunction. Design, Setting, and Participants This retrospective, multicenter, international clinical case series examined data of patients with CP-B with uHCC who were receiving first-line ICI-based regimens from September 2017 to December 2022 whose data were extracted from an international consortium and compared with a cohort of patients with CP-B receiving BSC. Patients were treated in tertiary care centers across Europe, US, and Asia in routine clinical practice. After applying the inclusion criteria, 187 and 156 patients were left in the ICI and BSC groups, respectively. The propensity score was calculated for the following variables: age, alpha-fetoprotein levels, Child-Pugh score, extrahepatic spread, portal vein tumor thrombosis, cirrhosis, ascites, and baseline Eastern Cooperative Oncology Group performance status. Exposures Patients in the ICI group received first-line systemic therapy with either atezolizumab plus bevacizumab (A+B) (n = 141) or nivolumab (n = 46). Main Outcomes and Measures OS in the inverse probability of treatment weighting (IPTW) populations was the main outcome, and it was estimated with Kaplan-Meier method; univariable Cox regression test was used to make comparisons between the 2 groups. Results The median age was 66 (IQR, 61-72) and 73 (IQR, 66-81) years in the ICI (33 women [18%]) and BSC groups (41 women [26%]), respectively. In the IPTW populations, median OS was significantly longer in the ICI group (7.50 months; 95% CI, 5.62-11.15) compared with BSC (4.04 months; 95% CI, 3.03-5.03; hazard ratio, 0.59; 95% CI, 0.43-0.80; P &amp;lt; .001). Multivariable analysis confirmed that ICI exposure was associated with a reduction of approximately 50% in the risk of death (hazard ratio, 0.55; 95% CI, 0.35-0.86; P &amp;lt; .001), and the presence of portal vein tumor thrombosis, an Eastern Cooperative Oncology Group performance score of greater than 1, and alpha-fetoprotein levels of 400 ng/mL or greater were associated with increased risk of death. Conclusions and Relevance The results of this case series provide comparative evidence of improved survival in association with ICI treatment compared with BSC in patients with uHCC with CP-B liver dysfunction.

Background Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) can directly promote tumor growth and indirectly support tumor immune evasion by altering the tumor microenvironment and immune cell responses. This study aimed to assess the prognostic significance of soluble RANKL in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving programmed cell death 1 (PD1)/programmed death-ligand 1 (PDL1) checkpoint inhibitor therapy. Methods Plasma RANKL levels were measured in 100 patients with advanced NSCLC without bone metastases undergoing monotherapy with PD1/PDL1 checkpoint inhibitors. To establish the optimal cut-off value, we used the Cutoff Finder package in R. Survival curves for four distinct patient groups, according to their RANKL and PDL1 levels (high or low), were generated using the Kaplan-Meier method and compared with the log-rank test. The Cox regression model calculated HRs and 95% CIs for overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). Results The optimal RANKL cut-off was established at 280.4 pg/mL, categorizing patients into groups with high or low RANKL levels. A significant association was observed between increased RANKL concentrations and decreased survival rates at 24 months, only within the subgroup expressing high levels of PDL1 (p=0.002). Additionally, low RANKL levels in conjunction with elevated PDL1 expression correlated with improved PFS (median 22 months, 95% CI 6.70 to 50 vs median 4 months, 95% CI 3.0 to 7.30, p=0.009) and OS (median 26 months, 95% CI 20 to not reached vs median 7 months, 95% CI 6 to 13, p=0.003), indicating RANKL’s potential as an indicator of adverse prognosis in these patients. Multivariate analysis identified RANKL as an independent negative prognostic factor for both PFS and OS, regardless of other clinicopathological features. Conclusion These results highlight the prognostic and predictive value of RANKL specifically in patients with high PDL1 expression.

Guidelines historically recommended mono-chemotherapy for the 1st line treatment of elderly patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) and poor performance status (PS). Nowadays, there is no clear indication whether chemo-immunotherapy (chemo-IO) combinations can be effectively delivered in this population. We collected induction chemotherapy data in consecutive patients with advanced NSCLC treated with carboplatin-based chemotherapy regimens plus pembrolizumab, to compute the received dose intensity (RDI) from standard regimens or patient-tailored regimens modified due to age, comorbidities and PS. Comorbidities were stratified according to the comorbidity-polypharmacy score (CPS). The established cut-off of ≥85% for RDI was used to define adequate delivery. 116 pts were treated from Feb-20 to July-23, of whom 96 and 20 with non-squamous and squamous NSCLC, treated with carboplatin-pemetrexed or carboplatin-paclitaxel doublets plus pembrolizumab, respectively. The majority of patients were aged ≥ 70 years (52.6%), the median CPS was 5, with 58.6% having a CPS ≥5, whilst 47.4%, 44.8% and 7.8% had an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - PS of 0, 1 and 2, respectively. PD-L1 TPS were <1% in 31.9% and 1-49% in 65.4%. Overall, 47.4% received a priori modified regimens due to poor PS, age, or comorbidities. Among patients with non-squamous NSCLC, median received doses of carboplatin and pemetrexed were 1.37 AUC/week and 138.8 mg/m2/week, with RDIs of 86% and 75% (p < 0.01) for patients treated with standard or modified regimens, respectively. Of note, the RDI was 57.9% among patients with ECOG-PS 2. However, patients treated with modified regimens experienced similar toxicities as those treated with standard regimens, despite being older (p < 0.01), with higher PS (p < 0.01) and more comorbid (p = 0.03). Patients treated with modified regimens achieved a shorter survival (7.1 vs 13.9 months), which is comparable to IO-free historical controls. Among patients with squamous NSCLC, 90% received modified regimens upfront, with median received doses of carboplatin and paclitaxel of 1.19 AUC/week and 40 mg/m2/week, and an overall RDI of 73.5%. Although regimen modifications ensure a safe administration of chemotherapy plus pembrolizumab in frail patients, the RDI seems to be subtherapeutic, especially in those with squamous histology. Dedicated trials are needed to implement combination strategies in this population.

Trabectedin, approved for the treatment of soft tissue sarcoma (STS), interferes with cell division and genetic transcription processes. Due to its strong anti-tumor activity in only certain histotypes, several studies on trabectedin combinations are currently ongoing to improve its efficacy. In this study, we aimed to investigate novel potential therapeutic strategies to enhance the anti-tumor effect of trabectedin using integrated in silico, in vitro, and in vivo approaches. For in silico analysis, we screened two public datasets, GSEA M5190 and TCGA SARC. Fibrosarcoma, leiomyosarcoma, dedifferentiated, and myxoid liposarcoma cell lines were used for in vitro studies. For in vivo experiments, fibrosarcoma orthotopic murine model was developed. In silico analysis identified Glo1 as the only druggable target upregulated after trabectedin treatment and correlated with poor prognosis. The specific Glo1 inhibitor, S-p-bromobenzylglutathione cyclopentyl diester (BBGC), increased trabectedin cytotoxicity in STS cells, and restored drug sensitivity in myxoid liposarcoma cells resistant to trabectedin. Moreover, the combined treatment with BBGC and trabectedin had a synergistic antitumor effect in vivo without any additional toxicity to mice. Based on these results, we believe that BBGC warrants further investigation to evaluate its potential clinical use in combination with trabectedin.

2607 Background: Mechanistic evidence suggests opioid signaling to modulate anti-tumor immunity. Whether opioids exposure may affect outcome of patients (pts) treated with immune checkpoint inhibitors is unproven, with clinical evidence being flawed by the negative associative bias between pain and higher burden of disease. Methods: We conducted a post-hoc analysis of the phase 3 OAK (NCT02008227) and phase 2 POPLAR (NCT01903993) trials, which randomized (1:1) pts with advanced NSCLC to receive either atezolizumab or docetaxel. We assessed the differential impact of early opioids exposure (EOE), defined as a minimum of 7 days exposure to any systemic opioids in the time window ranging between -30 to +30 from treatment initiation on efficacy from immunotherapy vs chemotherapy. Pts with ≤30 days survival follow-up were excluded to avoid immortal time bias. Results: After the exclusion of 60 pts, 718 and 686 pts treated with atezolizumab and docetaxel were included, with 341 (47.5%) and 308 (44.9%) pts with EOE respectively (p=0.32) and a median follow-up of 25.5 months (95% CI: 22.8-25.9). Baseline characteristics was balanced across cohorts. In the pooled population, EOE was significantly associated with poorer ECOG-PS (p<0.01) and burden of disease (p<0.01). Univariable analysis showed EOE to be significantly associated with decreased objective response rate (ORR, 11.7% vs 19.8%, p<0.01) and progression free survival (PFS, 1.9 vs 4.2 months, p<0.01) in the atezolizumab cohort, whereas no effect on ORR (17.7% vs 14.4%, p=0.25) and a less pronounced effect on PFS (3.5 vs 4.1 months, p=0.02) was reported for the docetaxel cohort. The pooled multivariable backward stepwise Cox regression used to select variables for validating the results individuated ECOG-PS, histology, tumor burden and race. In multivariable models EOE was associated with decreased ORR (OR 0.58, 95%CI: 0.37-0.92), increased risk of progression (HR 1.47, 95%CI: 1.26-1.72) and death (HR 1.70, 95%CI: 1.42-2.03) in the atezolizumab cohort while no negative impact on ORR/PFS was confirmed among the docetaxel cohort, with a less strong effect on OS (HR 1.44, 95%CI: 1.21-1.72). Multivariable interaction tests confirmed the differential impact of EOE on ORR (p<0.01) and PFS (p<0.01) between treatment modalities (immunotherapy vs chemotherapy). The results were additionally confirmed using IPTW models including all the baseline variables with an optimal distribution (SMD <0.05). Conclusions: EOE is associated with worse response/PFS from immunotherapy but not from chemotherapy exposure, suggesting a possible immune-modulating effect of opioids signaling on anti-tumor immunity. Considering that systemic opioids are the cornerstone of pain management in oncology further research for mitigation strategies, such as the potential use of PAMORAs, is needed. Clinical trial information: NCT02008227 and NCT01903993 .

11556 Background: Desmoid tumors (DT) are rare, locally aggressive, soft-tissue tumors with a highly unpredictable natural course and substantial patient burden, including pain and functional limitations. Prognosis of DT is potentially dependent on multiple factors, including tumor location, size, patient’s age, mutational status, and presence of pain. Nirogacestat (niro), a targeted gamma secretase inhibitor, is the only treatment approved in the US for adults with progressing DT. In the phase 3 DeFi study, niro demonstrated significant and clinically meaningful improvement vs placebo (pbo) in the primary and key secondary endpoints of progression-free survival (PFS: HR, 0.29 [95% CI: 0.15-0.55]; P<.001), objective response rate (ORR: 41% vs 8%; P<.001), and patient-reported outcomes (pain, DT-specific symptom burden, physical and role functioning, and overall quality of life; P≤0.01, all). The objective of this analysis was to determine the effect of niro in patient subgroups that have been associated with poor prognosis (larger tumor size, younger age, CTNNB1 mutation types, and pain). Methods: DeFi (NCT03785964) was a global, multicenter, double-blind study to determine the efficacy, safety, and tolerability of niro in adults with progressing DT. Patients were randomized 1:1 to niro 150 mg (n=70) or pbo (n=72), taken twice-daily in 28-day cycles. Post hoc analyses of PFS and ORR were conducted in individuals stratified by patient- and tumor-related prognostic factors. Results: PFS and ORR improvement favored niro vs pbo regardless of the patient subgroup, including: baseline tumor size (≤10 cm, >10 cm); age (≤30 y, >30 y); CTNNB1 mutation type (S45F, T41A); and baseline pain (uncontrolled, controlled) (Table). Across the subgroups analyzed, PFS hazard ratio ranged from 0.18 to 0.39, with values <1 favoring niro over pbo. ORR risk difference (niro – pbo) ranged from 18.1% to 56.0%, with values >0 favoring niro. Conclusions: Niro demonstrated consistent improvement in PFS and ORR vs pbo in patients with characteristics implicated as poor prognostic factors for DT—including larger tumor size, younger age, CTNNB1 mutation types, and pain. These results indicate that niro can provide substantial benefit across the subgroups analyzed. Clinical trial information: NCT03785964 . [Table: see text]