An anticonvulsant, carbamazepine (CBZ), is known to show incidences of cutaneous adverse drug reactions (cADRs) including Stevens–Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN) and drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS). To identify a gene(s) susceptible to CBZ-induced cADRs, we conducted a genome-wide association study (GWAS) in 53 subjects with the CBZ-induced cADRs, including SJS, TEN and DIHS, and 882 subjects of a general population in Japan. Among the single nucleotide polymorphisms (SNPs) analyzed in the GWAS, 12 SNPs showed significant association with CBZ-induced cADRs, and rs1633021 showed the smallest P-value for association with CBZ-induced cADRs (P = 1.18 × 10−13). These SNPs were located within a 430 kb linkage disequilibrium block on chromosome 6p21.33, including the HLA-A locus. Thus, we genotyped the individual HLA-A alleles in 61 cases and 376 patients who showed no cADRs by administration of CBZ (CBZ-tolerant controls) and found that HLA-A*3101 was present in 60.7% (37/61) of the patients with CBZ-induced cADRs, but in only 12.5% (47/376) of the CBZ-tolerant controls (odds ratio = 10.8, 95% confidence interval 5.9–19.6, P = 3.64 × 10−15), implying that this allele has the 60.7% sensitivity and 87.5% specificity when we apply HLA-A*3101 as a risk predictor for CBZ-induced cADRs. Although DIHS is clinically distinguished from SJS and TEN, our data presented here have indicated that they share a common genetic factor as well as a common pathophysiological mechanism. Our findings should provide useful information for making a decision of individualized medication of anticonvulsants.

The variant allele HLA‐B*15:02 is strongly associated with greater risk of Stevens–Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) in patients treated with carbamazepine or oxcarbazepine. The variant allele HLA‐A*31:01 is associated with greater risk of maculopapular exanthema, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, and SJS/TEN in patients treated with carbamazepine. We summarize evidence from the published literature supporting these associations and provide recommendations for carbamazepine and oxcarbazepine use based on HLA genotypes.

Allopurinol is the most commonly used drug for the treatment of hyperuricemia and gout. However, allopurinol is also one of the most common causes of severe cutaneous adverse reactions (SCARs), which include drug hypersensitivity syndrome, Stevens–Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis. A variant allele of the human leukocyte antigen (HLA)-B, HLA-B*58:01, associates strongly with allopurinol-induced SCAR. We have summarized the evidence from the published literature and developed peer-reviewed guidelines for allopurinol use based on HLA-B genotype. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2013); 93 2, 153–158. doi:10.1038/clpt.2012.209

3087 Background: Interstitial lung disease (ILD) and hepatotoxicity have been observed in a small population of patients treated with abemaciclib. It has been reported that the antitumor effect of cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitors including abemaciclib is contributed by not only inducing tumor cell cycle arrest but also promoting antitumor immunity. Based on our experience of higher incidence of severe toxicities in the clinical study of abemaciclib combined with nivolumab, we speculated that abemaciclib-related toxicity might also be mediated by immune system. This study sought to identify specific human leukocyte antigen (HLA) alleles associated with abemaciclib-induced ILD or hepatotoxicity. Methods: Of 236 abemaciclib-treated patients with advanced breast cancer in the previous observational study, 83 patients were enrolled by obtaining additional informed consent for collecting blood and pharmacogenetic investigation. Genomic DNA was extracted from peripheral whole blood, and HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQA1, -DQB1, and -DPB1were genotyped to four-digit resolution by next generation sequencing method. Exploratory marker identification evaluated the HLA alleles with frequency of ≥ 10% in cases. The significance level was adjusted by Bonferroni’s correction for multiple testing. Results: One hundred seventeen alleles ( HLA-A,13 alleles; -B, 26 alleles; -C, 16alleles; -DRB1,24 alleles; -DQA1, 14 alleles; -DQB1, 13 alleles; -DPB1, 11 alleles) were detected. Of 28 alleles with frequency of ≥ 10% in cases with development of ILD [significance level = .00178 (0.05 divided by 28)], there was no significant association between HLA allele carriages and development of ILD in 16 cases and 67 controls. Of 28 alleles with frequency of ≥ 10% in cases with grade ≥ 2 alanine aminotransferase (ALT) elevation [significance level = .00178 (0.05 divided by 28)], HLA-DQA1*05:05 allele carriage was found to be significantly associated with ALT elevation in 13 cases with grade ≥ 2 and 47 controls with grade 0. HLA- DQA1*05:05 was present in 30.8% of cases and in 0.0% of controls ( P=.00147; odds ratio, 45.0; 95% CI, 2.23 to 907). Suggestive associations of ALT elevation were observed with HLA-DPB1*05:01 allele carriage ( P=.00930; odds ratio, 11.5; 95% CI, 1.38 to 95.7) and HLA-A*31:01 allele carriage ( P=.01522; odds ratio, 5.86; 95% CI, 1.46 to 23.4). Conclusions: Evaluated 28 HLA alleles were not associated with development of ILD. HLA-DQA1*05:05 allele was identified as a promising marker candidate that can predict patients with a higher risk of abemaciclib-induced hepatotoxicity. Further study is necessary to confirm the association in an independent population for managing liver safety risk during abemaciclib treatment. This result also implicates an immune-mediated mechanism for abemaciclib-related hepatotoxicity. Clinical trial information: UMIN000046611.

Voriconazole pharmacokinetics (PK) are known to be affected by genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes such as CYP2C19; however, such information is limited for the pediatric population. The primary aim of this study is to establish a voriconazole PK model incorporating CYP2C19 phenotypes in Japanese children with malignancy or inborn errors of immunity.