Tumor-treating fields (TTFields) is an antimitotic treatment modality that interferes with glioblastoma cell division and organelle assembly by delivering low-intensity alternating electric fields to the tumor.To investigate whether TTFields improves progression-free and overall survival of patients with glioblastoma, a fatal disease that commonly recurs at the initial tumor site or in the central nervous system.In this randomized, open-label trial, 695 patients with glioblastoma whose tumor was resected or biopsied and had completed concomitant radiochemotherapy (median time from diagnosis to randomization, 3.8 months) were enrolled at 83 centers (July 2009-2014) and followed up through December 2016. A preliminary report from this trial was published in 2015; this report describes the final analysis.Patients were randomized 2:1 to TTFields plus maintenance temozolomide chemotherapy (n = 466) or temozolomide alone (n = 229). The TTFields, consisting of low-intensity, 200 kHz frequency, alternating electric fields, was delivered (≥ 18 hours/d) via 4 transducer arrays on the shaved scalp and connected to a portable device. Temozolomide was administered to both groups (150-200 mg/m2) for 5 days per 28-day cycle (6-12 cycles).Progression-free survival (tested at α = .046). The secondary end point was overall survival (tested hierarchically at α = .048). Analyses were performed for the intent-to-treat population. Adverse events were compared by group.Of the 695 randomized patients (median age, 56 years; IQR, 48-63; 473 men [68%]), 637 (92%) completed the trial. Median progression-free survival from randomization was 6.7 months in the TTFields-temozolomide group and 4.0 months in the temozolomide-alone group (HR, 0.63; 95% CI, 0.52-0.76; P < .001). Median overall survival was 20.9 months in the TTFields-temozolomide group vs 16.0 months in the temozolomide-alone group (HR, 0.63; 95% CI, 0.53-0.76; P < .001). Systemic adverse event frequency was 48% in the TTFields-temozolomide group and 44% in the temozolomide-alone group. Mild to moderate skin toxicity underneath the transducer arrays occurred in 52% of patients who received TTFields-temozolomide vs no patients who received temozolomide alone.In the final analysis of this randomized clinical trial of patients with glioblastoma who had received standard radiochemotherapy, the addition of TTFields to maintenance temozolomide chemotherapy vs maintenance temozolomide alone, resulted in statistically significant improvement in progression-free survival and overall survival. These results are consistent with the previous interim analysis.clinicaltrials.gov Identifier: NCT00916409.

Importance

 Glioblastoma is the most devastating primary malignancy of the central nervous system in adults. Most patients die within 1 to 2 years of diagnosis. Tumor-treating fields (TTFields) are a locoregionally delivered antimitotic treatment that interferes with cell division and organelle assembly. 

Objective

 To evaluate the efficacy and safety of TTFields used in combination with temozolomide maintenance treatment after chemoradiation therapy for patients with glioblastoma. 

Design, Setting, and Participants

 After completion of chemoradiotherapy, patients with glioblastoma were randomized (2:1) to receive maintenance treatment with either TTFields plus temozolomide (n = 466) or temozolomide alone (n = 229) (median time from diagnosis to randomization, 3.8 months in both groups). The study enrolled 695 of the planned 700 patients between July 2009 and November 2014 at 83 centers in the United States, Canada, Europe, Israel, and South Korea. The trial was terminated based on the results of this planned interim analysis. 

Interventions

 Treatment with TTFields was delivered continuously (>18 hours/day) via 4 transducer arrays placed on the shaved scalp and connected to a portable medical device. Temozolomide (150-200 mg/m²/d) was given for 5 days of each 28-day cycle. 

Main Outcomes and Measures

 The primary end point was progression-free survival in the intent-to-treat population (significance threshold of .01) with overall survival in the per-protocol population (n = 280) as a powered secondary end point (significance threshold of .006). This prespecified interim analysis was to be conducted on the first 315 patients after at least 18 months of follow-up. 

Results

 The interim analysis included 210 patients randomized to TTFields plus temozolomide and 105 randomized to temozolomide alone, and was conducted at a median follow-up of 38 months (range, 18-60 months). Median progression-free survival in the intent-to-treat population was 7.1 months (95% CI, 5.9-8.2 months) in the TTFields plus temozolomide group and 4.0 months (95% CI, 3.3-5.2 months) in the temozolomide alone group (hazard ratio [HR], 0.62 [98.7% CI, 0.43-0.89];P = .001). Median overall survival in the per-protocol population was 20.5 months (95% CI, 16.7-25.0 months) in the TTFields plus temozolomide group (n = 196) and 15.6 months (95% CI, 13.3-19.1 months) in the temozolomide alone group (n = 84) (HR, 0.64 [99.4% CI, 0.42-0.98];P = .004). 

Conclusions and Relevance

 In this interim analysis of 315 patients with glioblastoma who had completed standard chemoradiation therapy, adding TTFields to maintenance temozolomide chemotherapy significantly prolonged progression-free and overall survival. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT00916409

Purpose Hippocampal neural stem-cell injury during whole-brain radiotherapy (WBRT) may play a role in memory decline. Intensity-modulated radiotherapy can be used to avoid conformally the hippocampal neural stem-cell compartment during WBRT (HA-WBRT). RTOG 0933 was a single-arm phase II study of HA-WBRT for brain metastases with prespecified comparison with a historical control of patients treated with WBRT without hippocampal avoidance. Patients and Methods Eligible adult patients with brain metastases received HA-WBRT to 30 Gy in 10 fractions. Standardized cognitive function and quality-of-life (QOL) assessments were performed at baseline and 2, 4, and 6 months. The primary end point was the Hopkins Verbal Learning Test–Revised Delayed Recall (HVLT-R DR) at 4 months. The historical control demonstrated a 30% mean relative decline in HVLT-R DR from baseline to 4 months. To detect a mean relative decline ≤ 15% in HVLT-R DR after HA-WBRT, 51 analyzable patients were required to ensure 80% statistical power with α = 0.05. Results Of 113 patients accrued from March 2011 through November 2012, 42 patients were analyzable at 4 months. Mean relative decline in HVLT-R DR from baseline to 4 months was 7.0% (95% CI, −4.7% to 18.7%), significantly lower in comparison with the historical control (P < .001). No decline in QOL scores was observed. Two grade 3 toxicities and no grade 4 to 5 toxicities were reported. Median survival was 6.8 months. Conclusion Conformal avoidance of the hippocampus during WBRT is associated with preservation of memory and QOL as compared with historical series.

NovoTTF-100A is a portable device delivering low-intensity, intermediate frequency electric fields via non-invasive, transducer arrays. Tumour Treatment Fields (TTF), a completely new therapeutic modality in cancer treatment, physically interfere with cell division.Phase III trial of chemotherapy-free treatment of NovoTTF (20-24h/day) versus active chemotherapy in the treatment of patients with recurrent glioblastoma. Primary end-point was improvement of overall survival.Patients (median age 54 years (range 23-80), Karnofsky performance status 80% (range 50-100) were randomised to TTF alone (n=120) or active chemotherapy control (n=117). Number of prior treatments was two (range 1-6). Median survival was 6.6 versus 6.0 months (hazard ratio 0.86 [95% CI 0.66-1.12]; p=0.27), 1-year survival rate was 20% and 20%, progression-free survival rate at 6 months was 21.4% and 15.1% (p=0.13), respectively in TTF and active control patients. Responses were more common in the TTF arm (14% versus 9.6%, p=0.19). The TTF-related adverse events were mild (14%) to moderate (2%) skin rash beneath the transducer arrays. Severe adverse events occurred in 6% and 16% (p=0.022) of patients treated with TTF and chemotherapy, respectively. Quality of life analyses favoured TTF therapy in most domains.This is the first controlled trial evaluating an entirely novel cancer treatment modality delivering electric fields rather than chemotherapy. No improvement in overall survival was demonstrated, however efficacy and activity with this chemotherapy-free treatment device appears comparable to chemotherapy regimens that are commonly used for recurrent glioblastoma. Toxicity and quality of life clearly favoured TTF.

12011 Background: NRG-CC003, a phase II/III study, randomized 393 patients with small cell lung cancer to prophylactic cranial irradiation (PCI) with or without Hippocampal Avoidance (HA). “Hopefulness” is a cognitive construct based on 3 components: goals; pathways to reach those goals; and agency (i.e., motivation to embark on the pathway). Hope can be measured with validated instruments. Since hope is cognitive in nature, the existence of a “hope center” in the brain -- most likely in the hippocampus -- has been hypothesized. One exploratory objective of NRG-CC003 posited that if hope levels (measured pre- and post-PCI) were better maintained in patients randomized to PCI+HA (in comparison to patients treated by PCI without hippocampal protection), then the hippocampus would, indeed, be implicated as part of the mechanism of hopefulness. Methods: In both arms, PCI consisted of 10 fractions of 2.5 Gy. The Adult Hope Scale (AHS) was administered at time-zero and at 6-months. With regard to patient reported outcome (PRO) measures, the EORTC QLQ-C30 was administered at baseline and then at 3, 6-, 12-, 18- and 24-month intervals. Comparisons of AHS scores by arm were made using Wilcoxon-Mann-Whitney tests, and correlation of AHS with EORTC QLQ-C30 by Pearson correlation coefficients. Results: Approximately 95% of patients completed the AHS at baseline and 67% filled out the questionnaire at 6-months which paralleled the completion rates of the conventional tools for QOL and neurocognition that were employed in the study. When comparing hope levels (change from baseline to 6 months) there was no significant difference (p > 0.05) between the two arms of the trial (PCI vs PCI + HA). There was a significant correlation for the components of hopefulness with QOL; specifically, between change in agency score and QLQ-C30 global health status (p < 0.0001) as well as between change in pathways score and QLQ-C30 global health status (p = 0.022). Conclusions: It is feasible to study hopefulness in the context of prospective trials conducted within the NCTN. The hippocampus could not be implicated as a critical structure in a central pathway that coordinates hopefulness. Whether these data categorically refute the “hope-hippocampal hypothesis” will be discussed vis-à-vis several caveats (e.g., selection of AHS; presence of sufficient cognitive reserve post-irradiation; adequacy of the dose-delta between the 2 arms to cause differential levels of damage to the purported hope center). For the first time, a validated tool prospectively established a relationship between hope and quality of life among patients with cancer. Given previous NRG studies correlating QOL with oncologic endpoints (e.g., local control and survival), modelling will be carried out to determine if hope mediates, results from, or is associated with these endpoints. Clinical trial information: NCT02635009 .