Early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia (ETP ALL) is an aggressive malignancy of unknown genetic basis. We performed whole-genome sequencing of 12 ETP ALL cases and assessed the frequency of the identified somatic mutations in 94 T-cell acute lymphoblastic leukaemia cases. ETP ALL was characterized by activating mutations in genes regulating cytokine receptor and RAS signalling (67% of cases; NRAS, KRAS, FLT3, IL7R, JAK3, JAK1, SH2B3 and BRAF), inactivating lesions disrupting haematopoietic development (58%; GATA3, ETV6, RUNX1, IKZF1 and EP300) and histone-modifying genes (48%; EZH2, EED, SUZ12, SETD2 and EP300). We also identified new targets of recurrent mutation including DNM2, ECT2L and RELN. The mutational spectrum is similar to myeloid tumours, and moreover, the global transcriptional profile of ETP ALL was similar to that of normal and myeloid leukaemia haematopoietic stem cells. These findings suggest that addition of myeloid-directed therapies might improve the poor outcome of ETP ALL. This work shows that treatments used for acute myeloid leukaemia and targeted therapies could be used for early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. The early T-cell precursor (ETP) subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia (ALL) has a poor prognosis when treated with standard chemotherapy. Whole genome sequencing is used here to gain insights into the genetic basis of the condition. The results reveal a high frequency of activating mutations in genes regulating cytokine receptor and Ras signalling, lesions that disrupt haemopoiesis (many of which arise from chromosomal rearrangements that generate novel chimeric in-frame fusion genes), and inactivating mutations in histone modifying genes. This mutation pattern resembles that of myeloid malignancies, suggesting that myeloid-directed therapies such as high-dose cytarabine, or targeted therapies that inhibit cytokine receptor and JAK signalling, might be effective in ETP ALL.

Importance

 The United States has invested substantially in screening and brief intervention for illicit drug use and prescription drug misuse, based in part on evidence of efficacy for unhealthy alcohol use. However, it is not a recommended universal preventive service in primary care because of lack of evidence of efficacy. 

Objective

 To test the efficacy of 2 brief counseling interventions for unhealthy drug use (any illicit drug use or prescription drug misuse)—a brief negotiated interview (BNI) and an adaptation of motivational interviewing (MOTIV)—compared with no brief intervention. 

Design, Setting, and Participants

 This 3-group randomized trial took place at an urban hospital-based primary care internal medicine practice; 528 adult primary care patients with drug use (Alcohol, Smoking, and Substance Involvement Screening Test [ASSIST] substance-specific scores of ≥4) were identified by screening between June 2009 and January 2012 in Boston, Massachusetts. 

Interventions

 Two interventions were tested: the BNI is a 10- to 15-minute structured interview conducted by health educators; the MOTIV is a 30- to 45-minute intervention based on motivational interviewing with a 20- to 30-minute booster conducted by master's-level counselors. All study participants received a written list of substance use disorder treatment and mutual help resources. 

Main Outcomes and Measures

 Primary outcome was number of days of use in the past 30 days of the self-identified main drug as determined by a validated calendar method at 6 months. Secondary outcomes included other self-reported measures of drug use, drug use according to hair testing, ASSIST scores (severity), drug use consequences, unsafe sex, mutual help meeting attendance, and health care utilization. 

Results

 At baseline, 63% of participants reported their main drug was marijuana, 19% cocaine, and 17% opioids. At 6 months, 98% completed follow-up. Mean adjusted number of days using the main drug at 6 months was 12 for no brief intervention vs 11 for the BNI group (incidence rate ratio [IRR], 0.97; 95% CI, 0.77-1.22) and 12 for the MOTIV group (IRR, 1.05; 95% CI, 0.84-1.32;P = .81 for both comparisons vs no brief intervention). There were also no significant effects of BNI or MOTIV on any other outcome or in analyses stratified by main drug or drug use severity. 

Conclusions and Relevance

 Brief intervention did not have efficacy for decreasing unhealthy drug use in primary care patients identified by screening. These results do not support widespread implementation of illicit drug use and prescription drug misuse screening and brief intervention. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT00876941

Opioid addiction affects over 2 million patients in the United States. The advent of buprenorphine and the passage of the Drug Addiction Treatment Act in 2000 have revolutionized the opioid treatment delivery system by granting physicians the ability to administer office-based opioid treatment (OBOT), thereby giving patients greater access to treatment. The purpose of this consensus panel was to synthesize the most current evidence on the use of buprenorphine in the office-based setting and to make recommendations that will enable and allow additional physicians to begin to treat opioid-addicted individuals.Literature published from 2000 to 2009 was searched using the PubMed search engine and yielded over 375 articles published in peer-reviewed journals, including some that were published guidelines. These articles were submitted to a consensus panel composed of researchers, educators, and clinicians who are leaders in the field of addiction medicine with specific expertise in the use of OBOT. The panel discussed results and agreed upon consensus recommendations for several facets of OBOT.: On the basis of the literature review and consensus discussions, the panel developed a series of findings, conclusions, and recommendations regarding the use of buprenorphine in office-based treatment of opioid addiction.Therapeutic outcomes for patients who self-select office-based treatment with buprenorphine are essentially comparable to those seen in patients treated with methadone programs. There are few absolute contraindications to the use of buprenorphine, although the experience and skill levels of treating physicians can vary considerably, as can access to the resources needed to treat comorbid medical or psychiatric conditions--all of which affect outcomes. It is important to conduct a targeted assessment of every patient to confirm that the provider has resources available to meet the patient's needs. Patients should be assessed for a broad array of biopsychosocial needs in addition to opioid use and addiction, and should be treated, referred, or both for help in meeting all their care needs, including medical care, psychiatric care, and social assistance. Current literature demonstrates promising efficacy of buprenorphine, though further research will continue to demonstrate its effectiveness for special populations, such as adolescents, pregnant women, and other vulnerable populations. Since the time of this review, several new studies have provided new data to continue to improve our understanding of the safety and efficacy of buprenorphine for special patient populations.

Background

 Opioid addiction is a chronic disease treatable in primary care settings with buprenorphine hydrochloride, but this treatment remains underused. We describe a collaborative care model for managing opioid addiction with buprenorphine hydrochloride–naloxone hydrochloride dihydrate sublingual tablets. 

Methods

 Ours is a cohort study of patients treated for opioid addiction using collaborative care between nurse care managers and generalist physicians in an urban academic primary care practice during a 5-year period. We examine patient characteristics, 12-month treatment success (ie, retention or taper after 6 months), and predictors of successful outcomes. 

Results

 From September 1, 2003, through September 30, 2008, 408 patients with opioid addiction were treated with buprenorphine. Twenty-six patients were excluded from analysis because they left treatment owing to preexisting legal or medical conditions or a need to transfer to another buprenorphine program. At 1 year, 196 of 382 patients (51.3%) underwent successful treatment. Of patients remaining in treatment at 12 months, 154 of 169 (91.1%) were no longer using illicit opioids or cocaine based on urine drug test results. On admission, patients who were older, were employed, and used illicit buprenorphine had significantly higher odds of treatment success; those of African American or Hispanic/Latino race had significantly lower odds of treatment success. These outcomes were achieved with a model that facilitated physician involvement. 

Conclusion

 Collaborative care with nurse care managers in an urban primary care practice is an alternative and successful treatment method for most patients with opioid addiction that makes effective use of time for physicians who prescribe buprenorphine.

Education delivery through multi-media such as podcasts has become more common yet impacts on behavior change are understudied. To address this, we evaluated an educational podcast available for continuing education (CE) credit to all providers but specifically tailored for children and/or women-focused specialties (i.e., family medicine, OBGYN, pediatric, prenatal, primary care). The podcast consisted of three 20-minute episodes focused on: (1) prevalence of Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASDs); (2) perspectives from those with lived experience; and (3) treatment and prevention of FASDs at the provider level. Podcast effectiveness to educate providers was assessed using a mixed-methods evaluation. Participants completed registration information and an immediate post-test, which examined provider knowledge, self-efficacy, and practice behaviors related to FASD prevention. Qualitative data was collected from a sample of those who completed the post-test via focus groups conducted 6 months later. From March 2021 to March 2022 there were 579 listeners with 103 claiming CE credit (the evaluation sample) who participated in the evaluation. Participants reported high FASD-related knowledge; more than 85% were better able to educate patients about prenatal alcohol use risk and FASDs post-podcast. The majority (59.3%) intended to change practice based on what they learned. Qualitative results contextualized the benefits and challenges to changing practice, including structural barriers, and suggestions for enhancing the podcast in future seasons. Education delivered through podcasts can be effective in improving provider knowledge and self-efficacy and in promoting practice change. Podcasts offer broad reach and accessibility providing an opportunity to educate on topics including FASD.

Key Points What is the impact of opioid use disorder (OUD) among patients with chronic liver disease? How is OUD diagnosed, and what evidence-based treatment options exist—in general, and among those with chronic liver disease? What are the implications of opioid use and opioid use disorder with regard to liver transplantation (eligibility for transplantation, outcomes after transplantation, perioperative management of pain in the setting of opioid agonist treatment or chronic opioid exposure)? INTRODUCTION OUD is a chronic, relapsing, and treatable condition characterized by continued opioid use despite negative consequences. Approximately 2.7 million people in the United States are affected by OUD.1 The disorder has genetic, neurobiological, social, and environmental contributors. OUD is associated with structural brain changes involved in the reward system and memory formation.2 Left untreated, OUD can lead to serious mental, physical, and social complications. Due to its chronic nature, long-term treatment is typically required. Although the incidence of prescribed opioid misuse has decreased, nonprescribed opioid misuse and overdose mortality are climbing, driven by illicitly manufactured fentanyl and concurrent stimulant use. More than 80,000 Americans died of opioid-involved overdoses in 2021, an increase of 61% compared to 2 years prior.3 Black, Hispanic, and American Indian communities are disproportionately affected by OUD harms and overdose deaths and are less likely to receive treatment.4 OUD is associated with conditions that cause liver disease, including alcohol use disorder and viral hepatitis. Understanding the diagnosis, treatment, and complications of OUD is essential for all health care professionals caring for individuals with liver disease. DIAGNOSIS AND TREATMENT OUD is diagnosed based on the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition criteria.5 People who use opioids and demonstrate at least 2 signs or symptoms from the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition criteria are diagnosed with OUD with severity graded by the number of symptoms (Box 1).BOX 1 - DSM-5 Criteria for OUD 1. Opioids are often taken in larger amounts or over a longer period than was intended. 2. There is a persistent desire or unsuccessful efforts to cut down or control opioid use. 3. A great deal of time is spent in activities necessary to obtain the opioid, use the opioid, or recover from its effects. 4. Craving or a strong desire or urge to use opioids. 5. Recurrent opioid use resulting in a failure to fulfill major role obligations at work, school, or home. 6. Continued opioid use despite having persistent or recurrent social or interpersonal problems caused or exacerbated by the effects of opioids. 7. Important social, occupational, or recreational activities are given up or reduced because of opioid use. 8. Recurrent opioid use in situations in which it is physically hazardous. 9. Continued opioid use despite knowledge of having a persistent or recurrent physical or psychological problem that is likely to have been caused or exacerbated by the substance. 10. Tolerance, as defined by either of the following: (a) A need for markedly increased amounts of opioids to achieve intoxication or desired effect; or (b) A markedly diminished effect with continued use of the same amount of an opioid 11. Withdrawal, as manifested by either of the following: (a) The characteristic opioid withdrawal syndrome; or (b) Opioids are taken to relieve or avoid withdrawal symptoms Mild: 2–3 symptoms present Moderate: 4–5 symptoms present Severe: 6 or more symptoms present Abbreviation: DSM-5, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition; OUD, opioid use disorder. Evidence-based OUD treatment is highly effective, and long-term pharmacotherapy is the standard of care. The 3 FDA-approved medications for opioid use disorder (MOUD) are methadone (full opioid agonist), buprenorphine (partial opioid agonist), and naltrexone (full opioid antagonist). Methadone, buprenorphine, and extended-release naltrexone have been shown to reduce morbidity and mortality, with the 2 opioid agonist treatments (ie, methadone and buprenorphine) having the strongest evidence. The best medication for an individual depends on their medical co-morbidities, prior treatment response, pharmacologic factors, and social needs. Table 1 provides a comparison of the 3 MOUD options to help guide clinical decision-making. TABLE 1 - Key clinical considerations guiding the choice of medication for opioid use disorder Methadone Buprenorphine Naltrexone Mechanism of action Full mu-opioid receptor agonist Partial mu-opioid receptor agonist Full mu-opioid receptor antagonist Mortality benefit Yes, strong evidence Yes, strong evidence Unknown; weak evidence Need for withdrawal before initiation No Possible; can reduce withdrawal with certain initiation strategies Yes; abstain from all opioids for 4–7 d before initiation Formulation Oral Sublingual; monthly or weekly XR subcutaneous injection Monthly XR IM injection; oral Location and administration Only dispensed in a licensed OTP; requires daily observed dosing, with "take-home" doses allowed based on patient stability. Prescribed outpatient by DEA-registered practitioners. XR injection administered by a qualified clinician. XR injection administered by a qualified clinician. Risk of respiratory depression Higher than buprenorphine. Increased risk during initiation, in combination with sedating substances, or with decreased hepatic clearance. Lower than full opioid agonists (eg, methadone) None Considerations in severe hepatic dysfunction (Child-Pugh Class C) Decreased clearance requiring cautious initiation (eg, half of the standard starting dose) and close monitoring. Decreased clearance requiring cautious initiation, but lower overdose risk than methadone. Consider using buprenorphine-only formulation (rather than buprenorphine/naloxone). Not indicated Abbreviations: DEA, Drug Enforcement Administration; IM, intramuscular; OTP, opioid treatment program; XR-naltrexone, extended-release naltrexone. Methadone Methadone is a full mu-opioid receptor agonist that suppresses opioid withdrawal and cravings and blocks opioid-related euphoria. It has a slow onset of action, taking ~120 hours to reach a steady state, and a long, variable elimination half-life. Methadone treatment is associated with sustained recovery time, improved social functioning, decreased risk of HIV and hepatitis C, and lower mortality.6 In the United States, methadone for OUD can only be accessed through government-licensed opioid treatment programs, where patients present for daily observed dosing. Those who demonstrate prolonged stability can access "take-home" doses that reduce the frequency of required visits. Methadone is metabolized in the liver by the cytochrome P450 (CYP) system. Genetic variations in liver metabolism and CYP-mediated drug interactions influence the plasma concentration. Methadone can prolong the QT interval and cause arrhythmias (eg, torsades de pointes) in patients taking higher doses or other QT-prolonging drugs and in those with congenital long QT syndrome. Methadone clearance is substantially reduced in patients with severe hepatic dysfunction (ie, Child-Pugh Class C) and should be initiated cautiously, starting with low doses (eg, half of the standard dose). For example, for a hospitalized patient with OUD and severe hepatic dysfunction in acute opioid withdrawal, initiating methadone 10 mg (compared to 20 mg for patients without hepatic dysfunction) may be appropriate. Repeated doses should be given until withdrawal symptoms abate up to a maximum dose of 40 mg/day with monitoring for sedation. Buprenorphine Buprenorphine is a partial mu-opioid receptor agonist that suppresses opioid withdrawal and cravings and blocks the opioid-induced euphoria. Buprenorphine's mu-opioid receptor activation plateaus with increasing doses, resulting in a "ceiling effect" on respiratory and central nervous system depression; thus, it carries a significantly lower overdose risk than full opioid agonists. Buprenorphine improves recovery rates and psychosocial outcomes and is at least as effective as methadone in reducing mortality.7 Buprenorphine is available in sublingual formulation, alone or in combination with the opioid antagonist naloxone, and in 2 extended-release subcutaneous injections administered weekly or monthly by a medical professional. All practitioners registered by the Drug Enforcement Administration can prescribe buprenorphine for OUD in general health settings, making it more accessible than methadone. For patients with physical opioid dependence, buprenorphine must be initiated by an induction method to avoid precipitated withdrawal.8 Like methadone, buprenorphine is metabolized primarily by the CYP system. Observational data demonstrates rare transaminase elevations and no cases of DILI with buprenorphine treatment. Buprenorphine can be safely used in patients with severe hepatic dysfunction with cautious initiation and titration. Hepatic impairment reduces naloxone clearance, so sublingual buprenorphine/naloxone in patients with severe hepatic dysfunction can cause withdrawal; thus, the buprenorphine-only formulation may be preferred.9 Naltrexone Naltrexone is a full mu-opioid receptor antagonist available as a daily oral tablet and a monthly extended-release intramuscular injection administered by a medical professional. I.M. naltrexone reduces opioid cravings, improves abstinence rates, and has a possible mortality benefit.10 Evidence on the efficacy of oral naltrexone is mixed with some studies showing no benefit over placebo.11 Naltrexone is also FDA-approved for the treatment of alcohol use disorder. Individuals must abstain from opioids for at least 4–7 days before starting naltrexone to avoid precipitated withdrawal. This is a major barrier to starting naltrexone compared to methadone and buprenorphine and contributes to lower initiation rates. Because naltrexone reduces opioid tolerance, individuals who return to opioid use are at higher risk of fatal overdose. Naltrexone is associated with variable liver enzyme elevations with very rare cases of liver injury. Naltrexone has demonstrated safety for use in alcohol-associated compensated cirrhosis; however, evidence in patients with severe hepatic dysfunction is limited, and naltrexone should only be used with caution in patients recovering from acute hepatitis. Social, psychological, and behavioral treatments Counseling, recovery coaching, and interventions to improve social determinants of health are important parts of OUD treatment. Harm reduction measures save lives and reduce stigma. Syringe service programs and overdose prevention centers (ie, safer consumption sites) reduce transmission of viral hepatitis and HIV, prevent overdose, and connect patients to OUD treatment. All individuals who use opioids should be given intranasal naloxone and counseling on overdose prevention. LIVER TRANSPLANTATION CONSIDERATIONS Patients with OUD may be referred for liver transplantation, given the high prevalence of co-morbid OUD and liver disease. Guidelines on liver transplantation evaluation recommend a psychiatric consultation to assess for mental health and substance use disorders.12 There is no specific recommended abstinence requirement for patients with OUD being considered for liver transplantation. In comparison, at least 6 months of abstinence from alcohol use is commonly required for patients with alcohol-associated liver disease.12 The guidelines reinforce that patients "should not be denied transplantation based on methadone use alone, and expectations of methadone reduction or discontinuation should not be a requirement for transplant listing (1-B)."12 There is significant variability across liver transplant centers with respect to the eligibility of patients taking MOUD. In a 2017 survey of liver transplant centers, only 1 program considered methadone or buprenorphine treatment an absolute contraindication to transplant, while 38% considered it a relative contraindication.13 One-third of centers required doses of methadone or buprenorphine below a certain threshold, which conflicts with OUD treatment standards of practice that recommend individualized dosing to improve quality of life and reduce opioid-related harm. Published evidence on transplantation outcomes among patients on MOUD is promising, with most data coming from retrospective studies of patients on methadone. In the largest retrospective study, 36 liver transplant recipients receiving methadone had similar patient and graft survival rates to the national average, with only 4 documented single-time episodes of posttransplant injection drug use.14 Data on buprenorphine and transplant outcomes is more limited. There are 2 case reports of patients taking buprenorphine-naloxone who received liver transplants, both of whom maintained good graft function and abstinence from nonprescribed opioids within 18 months of transplant.15 Programs evaluating patients with OUD for liver transplantation should take an individualized approach and prioritize evidence-based treatment. Policies that require tapering or discontinuing MOUD put patients at risk of returning to nonprescribed opioid use, reducing their odds of ever receiving a transplant. Involving an addiction medicine specialist can help optimize treatment and establish longitudinal care to support the patient's recovery posttransplant. MANAGEMENT OF ACUTE AND PERIOPERATIVE PAIN IN PATIENTS WITH OUD AND LIVER DISEASE Treating acute pain in patients with OUD can be challenging due to the complex and interrelated nature of pain and OUD. MOUD adds complexity because of their unique pharmacologic profiles and potential interactions with opioid analgesics. While methadone and buprenorphine may interfere with analgesic efficacy, current guidelines recommend continuing these medications during the perioperative period.16 Higher doses and shorter dosing intervals of opioid analgesics may be required due to increased pain sensitivity and cross-tolerance. Naltrexone blocks the effects of opioid analgesics. Therefore, oral naltrexone should be stopped 72 hours before and IM naltrexone 30 days before scheduled surgery. CONCLUSION OUD is prevalent and causes substantial morbidity and mortality. Long-term, evidence-based treatment with medications and psychosocial treatments are highly effective and decrease mortality. It is crucial to continue OUD treatment, including medications, during the perioperative period.