Many chemotherapeutics used for cancer treatments encounter issues during delivery to tumors in vivo and may have high levels of systemic toxicity due to their nonspecific distribution. Various materials have been explored to fabricate nanoparticles as drug carriers to improve delivery efficiency. However, most of these materials suffer from multiple drawbacks, such as limited biocompatibility and inability to engineer spatially addressable surfaces that can be utilized for multifunctional activity. Here, we demonstrate that DNA origami possessed enhanced tumor passive targeting and long-lasting properties at the tumor region. Particularly, the triangle-shaped DNA origami exhibits optimal tumor passive targeting accumulation. The delivery of the known anticancer drug doxorubicin into tumors by self-assembled DNA origami nanostructures was performed, and this approach showed prominent therapeutic efficacy in vivo. The DNA origami carriers were prepared through the self-assembly of M13mp18 phage DNA and hundreds of complementary DNA helper strands; the doxorubicin was subsequently noncovalently intercalated into these nanostructures. After conducting fluorescence imaging and safety evaluation, the doxorubicin-containing DNA origami exhibited remarkable antitumor efficacy without observable systemic toxicity in nude mice bearing orthotopic breast tumors labeled with green fluorescent protein. Our results demonstrated the potential of DNA origami nanostructures as innovative platforms for the efficient and safe drug delivery of cancer therapeutics in vivo.

Alzheimer's disease (AD) remains an incurable disease and lacks efficient diagnostic methods. Most AD treatments have focused on amyloid-β (Aβ) targeted therapy; however, it is time to consider the alternative theranostics due to accumulated findings of weak correlation between Aβ deposition and cognition, as well as the failures of Phase III clinical trial on Aβ targeted therapy. Recent studies have shown that the tau pathway is closely associated with clinical development of AD symptoms, which might be a potential therapeutic target. We herein construct a methylene blue (MB, a tau aggregation inhibitor) loaded nanocomposite (CeNC/IONC/MSN-T807), which not only possesses high binding affinity to hyperphosphorylated tau but also inhibits multiple key pathways of tau-associated AD pathogenesis. We demonstrate that these nanocomposites can relieve the AD symptoms by mitigating mitochondrial oxidative stress, suppressing tau hyperphosphorylation, and preventing neuronal death both in vitro and in vivo. The memory deficits of AD rats are significantly rescued upon treatment with MB loaded CeNC/IONC/MSN-T807. Our results indicate that hyperphosphorylated tau-targeted multifunctional nanocomposites could be a promising therapeutic candidate for Alzheimer's disease.

Upconversion nanoparticle (UCNP)-mediated photodynamic therapy has shown great effectiveness in increasing the tissue-penetration depth of light to combat deep-seated tumors. However, the inevitable phototoxicity to normal tissues resulting from the lack of tumor selectivity remains as a major challenge. Here, the development of tumor-pH-sensitive photodynamic nanoagents (PPNs) comprised of self-assembled photosensitizers grafted pH-responsive polymeric ligands and UCNPs is reported. Under neutral pH conditions, photosensitizers aggregated in the PPNs are self-quenched; however, upon entry into a tumor microenvironment with lower pH, the PPNs not only exhibit enhanced tumor-cell internalization due to charge reversal but also are further disassembled into well-dispersed nanoparticles in the endo/lysosomes of tumor cells, enabling the efficient activation of photosensitizers. The results demonstrate the attractive properties of both UCNP-mediated deep-tissue penetration of light and high therapeutic selectivity in vitro and in vivo.

Triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly aggressive malignancy that lacks effective targeted therapies. Inducing immunogenic cell death (ICD) in tumor cells represents a promising strategy to enhance therapeutic efficacy by promoting antitumor immunity. Paclitaxel (PTX), a commonly used chemotherapy drug for TNBC, can induce ICD; however, the resulting immunogenicity is limited. Thus, there is an urgent need to explore strategies that improve the effectiveness of ICD in TNBC by incorporating immunoregulatory agents. This study investigated the potential of celecoxib (CXB) to enhance PTX-induced ICD by blocking the biosynthesis of PGE2 in the tumor cells. We observed that the combination of CXB and PTX promoted the maturation of dendritic cells and primed a T cell-dependent immune response, leading to enhanced tumor rejection in a vaccination assay. To further optimize drug delivery in vivo, we developed cRGD-modified liposomes for the targeted codelivery of CXB and PTX. This delivery system significantly improved drug accumulation and triggered robust antitumor immunity in an orthotopic mouse model of TNBC. Moreover, it served as an in situ vaccine to inhibit tumor recurrence and lung metastasis. Overall, our findings provide in-depth insights into the therapeutic mechanism underlying the combination of CXB and PTX, highlighting their potential as effective immune-based therapies for TNBC.