Reducing hepatitis B virus (HBV) replication to minimal levels is emerging as a key therapeutic goal for chronic hepatitis B.

Background & AimsThe GLOBE trial has compared the efficacy and safety of telbivudine versus lamivudine treatment over 2 years in patients with chronic hepatitis B.MethodsHepatitis B e antigen (HBeAg)-positive (n = 921) and HBeAg-negative (n = 446) patients received telbivudine or lamivudine once daily for 104 weeks. The primary outcome, assessed in the intent-to-treat population, was therapeutic response (hepatitis B virus DNA <5 log10 copies/mL and either HBeAg loss or normalization of alanine aminotransferase [ALT] level).ResultsThe therapeutic response to telbivudine was superior to that of lamivudine in HBeAg-positive (63% vs 48%; P < .001) and HBeAg-negative (78% vs 66%; P = .007) patients. HBeAg-positive patients given telbivudine also had better outcomes compared with lamivudine in terms of nondetectable viremia (<300 copies/mL) at 55.6% versus 38.5% (P < .001), HBeAg loss at 35.2% versus 29.2% (P = .056), and viral resistance at 25.1% versus 39.5% (P < .001). Hepatitis B e antigen seroconversion was 29.6% versus 24.7% (P = .095) in all patients and 36% versus 27% (P = .022) in patients with baseline ALT level ≥2 times normal. Telbivudine-treated HBeAg-negative patients showed higher rates of nondetectable viremia compared with lamivudine at 82.0% versus 56.7% (P < .001) and less resistance at 10.8% versus 25.9% (P < .001). Adverse events occurred with similar frequency, whereas grade 3/4 increases in creatine kinase levels were more common in patients given telbivudine (12.9% vs 4.1%, P < .001). Multivariate logistic regression analyses identified telbivudine treatment, among other variables, as an independent predictor of better week 104 outcomes.ConclusionsTelbivudine is superior to lamivudine in treating patients with chronic hepatitis B over a 2-year period. The GLOBE trial has compared the efficacy and safety of telbivudine versus lamivudine treatment over 2 years in patients with chronic hepatitis B. Hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive (n = 921) and HBeAg-negative (n = 446) patients received telbivudine or lamivudine once daily for 104 weeks. The primary outcome, assessed in the intent-to-treat population, was therapeutic response (hepatitis B virus DNA <5 log10 copies/mL and either HBeAg loss or normalization of alanine aminotransferase [ALT] level). The therapeutic response to telbivudine was superior to that of lamivudine in HBeAg-positive (63% vs 48%; P < .001) and HBeAg-negative (78% vs 66%; P = .007) patients. HBeAg-positive patients given telbivudine also had better outcomes compared with lamivudine in terms of nondetectable viremia (<300 copies/mL) at 55.6% versus 38.5% (P < .001), HBeAg loss at 35.2% versus 29.2% (P = .056), and viral resistance at 25.1% versus 39.5% (P < .001). Hepatitis B e antigen seroconversion was 29.6% versus 24.7% (P = .095) in all patients and 36% versus 27% (P = .022) in patients with baseline ALT level ≥2 times normal. Telbivudine-treated HBeAg-negative patients showed higher rates of nondetectable viremia compared with lamivudine at 82.0% versus 56.7% (P < .001) and less resistance at 10.8% versus 25.9% (P < .001). Adverse events occurred with similar frequency, whereas grade 3/4 increases in creatine kinase levels were more common in patients given telbivudine (12.9% vs 4.1%, P < .001). Multivariate logistic regression analyses identified telbivudine treatment, among other variables, as an independent predictor of better week 104 outcomes. Telbivudine is superior to lamivudine in treating patients with chronic hepatitis B over a 2-year period.

Few data are available regarding the use of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) during pregnancy for the prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus (HBV).

We investigated the relationship between hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) serum level decline and posttreatment response in patients with hepatitis B e antigen (HBeAg)-negative chronic hepatitis B from a large multinational study of pegylated interferon alfa-2a (peginterferon alfa-2a), with or without lamivudine, versus lamivudine alone. Serum HBsAg was quantified using the Architect assay (Abbott Diagnostics) at pretreatment, end of treatment (week 48), and 6 months after the end of treatment (week 72) in sera from 386 of the 537 patients who participated in the multinational study (peginterferon alfa-2a, 127; peginterferon alfa-2a plus lamivudine, 137; lamivudine monotherapy, 122). Pretreatment HBsAg levels varied according to genotype, with the highest levels present in patients infected with genotypes A (median, 4.11 log10 IU/mL) and D (median, 3.85 log10 IU/mL). Significant on-treatment decline in HBsAg was observed during treatment with peginterferon alfa-2a (alone or combined with lamivudine; mean decline at week 48, −0.71 and −0.67 log10 IU/mL, respectively, P < 0.001), but not during treatment with lamivudine alone (−0.02 log10 IU/mL). Significantly more patients treated with peginterferon alfa-2a (21%) or peginterferon alfa-2a plus lamivudine (17%) achieved HBsAg levels <100 IU/mL at the end of treatment compared with lamivudine (1%) (both P < 0.001 versus lamivudine). End-of-treatment HBsAg level correlated strongly with HBV DNA suppression to ≤400 copies/mL 6 months posttreatment. An HBsAg level <10 IU/mL at week 48 and on-treatment decline >1 log10 IU/mL were significantly associated with sustained HBsAg clearance 3 years after treatment (both P < 0.0001). Conclusion: On-treatment quantification of HBsAg in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B treated with peginterferon alfa-2a may help identify those likely to be cured by this therapy and optimize treatment strategies. (HEPATOLOGY 2009;49:1141–1150.)

Inflammatory bowel disease (IBD)–associated dysbiosis is characterized by a loss of Faecalibacterium prausnitzii, whose supernatant exerts an anti-inflammatory effect. However, the anti-inflammatory substances in F. prausnitzii supernatant and the mechanism in ameliorating colitis in IBD have not yet been fully investigated. Experimental colitis models were induced and evaluated by clinical examination and histopathology. Levels of cytokines and ratio of T cells were detected by enzyme-linked immunosorbent assay and flow cytometry analysis, respectively. F. prausnitzii supernatant was separated by macroporous resins. After extraction, the substances in supernatant were identified by gas chromatography–mass spectrometer. T-cell differentiation assay was conducted in vitro. Changes in signaling pathways were examined by immunoblot, immunohistochemistry, and immunofluorescent staining. We found that the supernatant of F. prausnitzii could regulate T helper 17 cell (Th17)/regulatory T cell (Treg) differentiation. Then, we identified butyrate produced by F. prausnitzii that played the anti-inflammatory effects by inhibiting interleukin (IL)-6/signal transducer and the activator of transcription 3 (STAT3)/IL-17 pathway and promoting forkhead box protein P3 (Foxp3). Finally, we demonstrated that the target of butyrate was histone deacetylase 1 (HDAC1). It is butyrate, instead of other substances produced by F. prausnitzii, that maintains Th17/Treg balance and exerts significant anti-inflammatory effects in colorectal colitis rodents, by inhibiting HDAC1 to promote Foxp3 and block the IL-6/STAT3/IL-17 downstream pathway. F. prausnitzii could be an option for further investigation for IBD treatment. Targeting the butyrate-HDAC1-T-cell axis offers an effective novel approach in the treatment of inflammatory disease.

The definition of acute-on-chronic liver failure (ACLF) based on cirrhosis, irrespective of aetiology, remains controversial. This study aimed to clarify the clinicopathological characteristics of patients with hepatitis B virus-related ACLF (HBV-ACLF) in a prospective study and develop new diagnostic criteria and a prognostic score for such patients.The clinical data from 1322 hospitalised patients with acute decompensation of cirrhosis or severe liver injury due to chronic hepatitis B (CHB) at 13 liver centres in China were used to develop new diagnostic and prognostic criteria.Of the patients assessed using the Chronic Liver Failure Consortium criteria with the exception of cirrhosis, 391 patients with ACLF were identified: 92 with non-cirrhotic HBV-ACLF, 271 with cirrhotic HBV-ACLF and 28 with ACLF with cirrhosis caused by non-HBV aetiologies (non-HBV-ACLF). The short-term (28/90 days) mortality of the patients with HBV-ACLF were significantly higher than those of the patients with non-HBV-ACLF. Total bilirubin (TB) ≥12 mg/dL and an international normalised ratio (INR) ≥1.5 was proposed as an additional diagnostic indicator of HBV-ACLF, and 19.3% of patients with an HBV aetiology were additionally diagnosed with ACLF. The new prognostic score (0.741×INR+0.523×HBV-SOFA+0.026×age+0.003×TB) for short-term mortality was superior to five other scores based on both discovery and external validation studies.Regardless of the presence of cirrhosis, patients with CHB, TB ≥12 mg/dL and INR ≥1.5 should be diagnosed with ACLF. The new criteria diagnosed nearly 20% more patients with an HBV aetiology with ACLF, thus increasing their opportunity to receive timely intensive management.

Recently, trimethylamine-N-oxide (TMAO) plasma levels have been proved to be associated with atherosclerosis development. Among the targets aimed to ameliorating atherosclerotic lesions, inducing bile acid synthesis to eliminate excess cholesterol in body is an effective way. Individual bile acid as endogenous ligands for the nuclear receptor has differential effects on regulating bile acid metabolism. It is unclear whether bile acid profiles are mechanistically linked to TMAO-induced development of atherosclerosis.Male apoE-/- mice were fed with control diet containing 0.3% TMAO for 8 weeks. Aortic lesion development and serum lipid profiles were determined. Bile acid profiles in bile, liver and serum were measured by liquid chromatographic separation and mass spectrometric detection (LC-MS). Real-time PCRs were performed to analyze mRNA expression of genes related to hepatic bile acid metabolism.The total plaque areas in the aortas strongly increased 2-fold (P < 0.001) in TMAO administration mice. The levels of triglyceride (TG), total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) in TMAO group were also significantly increased by 25.5% (P = 0.044), 31.2% (P = 0.006), 28.3% (P = 0.032), respectively. TMAO notably changed bile acid profiles, especially in serum, the most prominent inductions were tauromuricholic acid (TMCA), deoxycholic acid (DCA) and cholic acid (CA). Mechanically, TMAO inhibited hepatic bile acid synthesis by specifically repressing the classical bile acid synthesis pathway, which might be mediated by activation of small heterodimer partner (SHP) and farnesoid X receptor (FXR).These findings suggested that TMAO accelerated aortic lesion formation in apoE-/- mice by altering bile acid profiles, further activating nuclear receptor FXR and SHP to inhibit bile acid synthesis by reducing Cyp7a1 expression.

Summary In the accompanying manuscript, transferrin has been demonstrated to maintain coagulation balance by interacting with clotting factors, suggesting that elevated transferrin causes thromboembolic diseases and factors up-regulating transferrin is associated with thrombosis. Here we show that transferrin and transferrin-thrombin/FXIIa complexes are elevated in plasma and cerebrospinal fluid of ischemic stroke (IS) patients with iron-deficiency anemia (IDA) history, IDA patients and venous thromboembolism patients using combined oral contraceptives (CC) as well as ID mice, suggesting an association of transferrin up-regulation with ID and CC. ID and estrogen up-regulated transferrin through hypoxia and estrogen response elements located at transferrin gene enhancer and promoter region, respectively. ID, exogenous transferrin/estrogen administration or transferrin over-expression promoted hypercoagulability and aggravated IS, while anti-transferrin antibody, transferrin knockdown or designed peptide inhibitors interfering transferrin-thrombin/FXIIa interaction exerted anti-IS effects in vivo . Collectively, the results reveal that factors (i.e., ID and CC) up-regulating transferrin are risk factors of thromboembolic diseases.

The present study aimed to purify and identify osteogenic peptides from sea cucumber intestine hydrolysates (Mw<3kDa) and further evaluate their pro-osteogenesis properties on MC3T3-E1 cells. Two novel osteogenic peptides, RPQYPQYPS and LSFSPY, were purified and identified from the alcalase hydrolysate of sea cucumber intestine by gel filtration chromatography, ion exchange column chromatography, RP-HPLC, which were further sequenced by LC-MS/MS and synthesized with solid-phase synthesis method. Peptides RPQYPQYPS and LSFSPY significantly increased the proliferation of MC3T3-E1 cells by 38.7% and 32.8%. Alizarin red staining also confirmed that peptides RPQYPQYPS and LSFSPY significantly promoted MC3T3-E1 cell mineralization in a dose-dependent manner. Further, molecular docking results showed that RPQYPQYPS and LSFSPY had a higher affinity with integrin α5β1. Western blot results confirmed that RPQYPQYPS and LSFSPY significantly upregulated the expression of integrin downstream signals PI3K, ERK and Wnt10b. These findings provided evidence for the osteogenic peptides from sea cucumber intestines as a functional food ingredient.