The benefits of endoscopic testing for colorectal-cancer screening are uncertain. We evaluated the effect of screening with flexible sigmoidoscopy on colorectal-cancer incidence and mortality.

Abstract Vitamin D is a steroid hormone precursor that is associated with a range of human traits and diseases. Previous GWAS of serum 25-hydroxyvitamin D concentrations have identified four genome-wide significant loci ( GC, NADSYN1/DHCR7, CYP2R1, CYP24A1 ). In this study, we expand the previous SUNLIGHT Consortium GWAS discovery sample size from 16,125 to 79,366 (all European descent). This larger GWAS yields two additional loci harboring genome-wide significant variants ( P = 4.7×10 −9 at rs8018720 in SEC23A , and P = 1.9×10 −14 at rs10745742 in AMDHD1 ). The overall estimate of heritability of 25-hydroxyvitamin D serum concentrations attributable to GWAS common SNPs is 7.5%, with statistically significant loci explaining 38% of this total. Further investigation identifies signal enrichment in immune and hematopoietic tissues, and clustering with autoimmune diseases in cell-type-specific analysis. Larger studies are required to identify additional common SNPs, and to explore the role of rare or structural variants and gene–gene interactions in the heritability of circulating 25-hydroxyvitamin D levels.

Epidemiological studies have yielded inconsistent associations between vitamin D status and prostate cancer risk, and few studies have evaluated whether the associations vary by disease aggressiveness. We investigated the association between vitamin D status, as determined by serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] level, and risk of prostate cancer in a case–control study nested within the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial. The study included 749 case patients with incident prostate cancer who were diagnosed 1–8 years after blood draw and 781 control subjects who were frequency matched by age at cohort entry, time since initial screening, and calendar year of cohort entry. All study participants were selected from the trial screening arm (which includes annual standardized prostate cancer screening). Conditional logistic regression was used to estimate adjusted odds ratios (ORs) with 95% confidence intervals (CIs) by quintile of season-standardized serum 25(OH)D concentration. Statistical tests were two-sided. No statistically significant trend in overall prostate cancer risk was observed with increasing season-standardized serum 25(OH)D level. However, serum 25(OH)D concentrations greater than the lowest quintile (Q1) were associated with increased risk of aggressive (Gleason sum ≥7 or clinical stage III or IV) disease (in a model adjusting for matching factors, study center, and history of diabetes, ORs for Q2 vs Q1 = 1.20, 95% CI = 0.80 to 1.81, for Q3 vs Q1 =1.96, 95% CI = 1.34 to 2.87, for Q4 vs Q1 = 1.61, 95% CI = 1.09 to 2.38, and for Q5 vs Q1 = 1.37, 95% CI = 0.92 to 2.05; Ptrend = .05). The rates of aggressive prostate cancer for increasing quintiles of serum 25(OH)D were 406, 479, 780, 633, and 544 per 100 000 person-years. In exploratory analyses, these associations with aggressive disease were consistent across subgroups defined by age, family history of prostate cancer, diabetes, body mass index, vigorous physical activity, calcium intake, study center, season of blood collection, and assay batch. The findings of this large prospective study do not support the hypothesis that vitamin D is associated with decreased risk of prostate cancer; indeed, higher circulating 25(OH)D concentrations may be associated with increased risk of aggressive disease.

Experimental and epidemiological studies suggest a protective role for vitamin D in colorectal carcinogenesis, but evidence is inconclusive. Circulating 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) concentrations that minimize risk are unknown. Current Institute of Medicine (IOM) vitamin D guidance is based solely on bone health.

Importance The oral microbiota may be involved in development of head and neck squamous cell cancer (HNSCC), yet current evidence is largely limited to bacterial 16S amplicon sequencing or small retrospective case-control studies. Objective To test whether oral bacterial and fungal microbiomes are associated with subsequent risk of HNSCC development. Design, Setting, and Participants Prospective nested case-control study among participants providing oral samples in 3 epidemiological cohorts, the American Cancer Society Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort, the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial, and the Southern Community Cohort Study. Two hundred thirty-six patients who prospectively developed HNSCC were identified during a mean (SD) of 5.1 (3.6) years of follow-up. Control participants who remained HNSCC free were selected by 2:1 frequency matching on cohort, age, sex, race and ethnicity, and time since oral sample collection. Data analysis was conducted in 2023. Exposures Characterization of the oral bacterial microbiome using whole-genome shotgun sequencing and the oral fungal microbiome using internal transcribed spacer sequencing. Association of bacterial and fungal taxa with HNSCC was assessed by analysis of compositions of microbiomes with bias correction. Association with red and orange oral pathogen complexes was tested by logistic regression. A microbial risk score for HNSCC risk was calculated from risk-associated microbiota. Main Outcomes and Measures The primary outcome was HNSCC incidence. Results The study included 236 HNSCC case participants with a mean (SD) age of 60.9 (9.5) years and 24.6% women during a mean of 5.1 (3.6) years of follow-up, and 485 matched control participants. Overall microbiome diversity at baseline was not related to subsequent HNSCC risk; however 13 oral bacterial species were found to be differentially associated with development of HNSCC. The species included the newly identified Prevotella salivae , Streptococcus sanguinis , and Leptotrichia species, as well as several species belonging to beta and gamma Proteobacteria. The red/orange periodontal pathogen complex was moderately associated with HNSCC risk (odds ratio, 1.06 per 1 SD; 95% CI, 1.00-1.12). A 1-SD increase in microbial risk score (created based on 22 bacteria) was associated with a 50% increase in HNSCC risk (multivariate odds ratio, 1.50; 95% CI, 1.21-1.85). No fungal taxa associated with HNSCC risk were identified. Conclusions and Relevance This case-control study yielded compelling evidence that oral bacteria are a risk factor for HNSCC development. The identified bacteria and bacterial complexes hold promise, along with other risk factors, to identify high-risk individuals for personalized prevention of HNSCC.

Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in children. Most cases are sporadic, but well characterized germline alterations in

Deciphering the genetic basis of prostate-specific antigen (PSA) levels may improve their utility for prostate cancer (PCa) screening.Using genome-wide association study (GWAS) summary statistics from 95,768 PCa-free men, we conducted a transcriptome-wide association study (TWAS) to examine impacts of genetically predicted gene expression on PSA.Analyses identified 41 statistically significant (p < 0.05/12,192 ¼ 4.10 3 10 À6 ) associations in whole blood and 39 statistically significant (p < 0.05/13,844 ¼ 3.61 3 10 À6 ) associations in prostate tissue, with 18 genes associated in both tissues.Cross-tissue analyses identified 155 statistically significantly (p < 0.05/ 22,249 ¼ 2.25 3 10 À6 ) genes.Out of 173 unique PSA-associated genes across analyses, we replicated 151 (87.3%) in a TWAS of 209,318 PCa-free individuals from the Million Veteran Program.Based on conditional analyses, we found 20 genes (11 single tissue, nine cross-tissue) that were associated with PSA levels in the discovery TWAS that were not attributable to a lead variant from a GWAS.Ten of these 20 genes replicated, and two of the replicated genes had colocalization probability of >0.5: CCNA2 and HIST1H2BN.Six of the 20 identified genes are not known to impact PCa risk.Fine-mapping based on whole blood and prostate tissue revealed five protein-coding genes with evidence of causal relationships with PSA levels.Of these five genes, four exhibited evidence of colocalization and one was conditionally independent of previous GWAS findings.These results yield hypotheses that should be further explored to improve understanding of genetic factors underlying PSA levels.

Abstract Environmental exposures such as cadmium might be contributing to the increasing incidence of pancreatic cancer. Few prospective studies have examined the association between trace elements and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). We conducted a nested case-control study in participants aged 55-74 years at baseline from the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial cohort to examine the association between 12 trace elements measured in predignostic whole blood and PDAC. From May 1998 through December 2014, 318 incident PDAC cases were identified during follow-up to 16.7 years. Two controls (n = 636) alive when each case was diagnosed were selected and matched by age (+ 5 years), sex, calendar date of blood draw (2-month blocks), and race and ethnic group. We used multivariable adjusted conditional logistic regression to calculate odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI). Cadmium and molybdenum were associated with PDAC [highest compared to lowest quintile: cadmium OR=1.81; 95% CI: 01.12, 2.95; P-trend = 0.03; molybdenum OR=0.50; 95% CI: 0.32, 0.80; P-trend = 0.02]. The inverse molybdenum association was only observed among ever smokers (OR=0.31, 95% CI: 0.17, 0.58, P-trend= 0.003, P-interaction=0.03) with no association in never smokers. Lead, arsenic, and other trace elements were not associated with PDAC. Our results support that increasing prediagnostic whole blood cadmium increases while molybdenum reduces PDAC risk.