HomeCirculationVol. 123, No. 16Management of Massive and Submassive Pulmonary Embolism, Iliofemoral Deep Vein Thrombosis, and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Free AccessResearch ArticlePDF/EPUBAboutView PDFView EPUBSections ToolsAdd to favoritesDownload citationsTrack citationsPermissions ShareShare onFacebookTwitterLinked InMendeleyReddit Jump toFree AccessResearch ArticlePDF/EPUBManagement of Massive and Submassive Pulmonary Embolism, Iliofemoral Deep Vein Thrombosis, and Chronic Thromboembolic Pulmonary HypertensionA Scientific Statement From the American Heart Association Michael R. Jaff, M. Sean McMurtry, Stephen L. Archer, Mary Cushman, Neil Goldenberg, Samuel Z. Goldhaber, J. Stephen Jenkins, Jeffrey A. Kline, Andrew D. Michaels, Patricia Thistlethwaite, Suresh Vedantham, R. James White, Brenda K. Zierler and Michael R. JaffMichael R. Jaff Search for more papers by this author , M. Sean McMurtryM. Sean McMurtry Search for more papers by this author , Stephen L. ArcherStephen L. Archer Search for more papers by this author , Mary CushmanMary Cushman Search for more papers by this author , Neil GoldenbergNeil Goldenberg Search for more papers by this author , Samuel Z. GoldhaberSamuel Z. Goldhaber Search for more papers by this author , J. Stephen JenkinsJ. Stephen Jenkins Search for more papers by this author , Jeffrey A. KlineJeffrey A. Kline Search for more papers by this author , Andrew D. MichaelsAndrew D. Michaels Search for more papers by this author , Patricia ThistlethwaitePatricia Thistlethwaite Search for more papers by this author , Suresh VedanthamSuresh Vedantham Search for more papers by this author , R. James WhiteR. James White Search for more papers by this author , Brenda K. ZierlerBrenda K. Zierler Search for more papers by this author and Search for more papers by this author and on behalf of the American Heart Association Council on Cardiopulmonary, Critical Care, Perioperative and Resuscitation, Council on Peripheral Vascular Disease, and Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Originally published21 Mar 2011https://doi.org/10.1161/CIR.0b013e318214914fCirculation. 2011;123:1788–1830is corrected byCorrectionCorrectionOther version(s) of this articleYou are viewing the most recent version of this article. Previous versions: January 1, 2011: Previous Version 1 Venous thromboembolism (VTE) is responsible for the hospitalization of >250 000 Americans annually and represents a significant risk for morbidity and mortality.1 Despite the publication of evidence-based clinical practice guidelines to aid in the management of VTE in its acute and chronic forms,2,3 the clinician is frequently confronted with manifestations of VTE for which data are sparse and optimal management is unclear. In particular, the optimal use of advanced therapies for acute VTE, including thrombolysis and catheter-based therapies, remains uncertain. This report addresses the management of massive and submassive pulmonary embolism (PE), iliofemoral deep vein thrombosis (IFDVT), and chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). The goal is to provide practical advice to enable the busy clinician to optimize the management of patients with these severe manifestations of VTE. Although this document makes recommendations for management, optimal medical decisions must incorporate other factors, including patient wishes, quality of life, and life expectancy based on age and comorbidities. The appropriateness of these recommendations for a specific patient may vary depending on these factors and will be best judged by the bedside clinician.MethodsA writing group was established with representation from the Council on Peripheral Vascular Disease and Council on Cardiopulmonary, Critical Care, Perioperative and Resuscitation of the American Heart Association and vetted by American Heart Association leadership. All writing group members were required to disclose all relationships with industry and other entities relevant to the subject. The writing group was subdivided into the 3 areas of statement focus, and each subgroup was led by a member with content expertise (deep venous thrombosis [S.V.], pulmonary embolism [S.Z.G.], and chronic thromboembolic pulmonary hypertension [P.A.T.]). The writing groups systematically reviewed and summarized the relevant published literature and incorporated this information into a manuscript with draft recommendations. Differences in opinion were dealt with through a face-to-face meeting and subsequently through electronic and telephone communications. The final document reflects the consensus opinion of the entire committee. Areas of uncertainty are also noted in hopes that both basic and clinical research will advance knowledge in this area. The American Heart Association Levels of Evidence were adopted (Table 1 ). External reviewers appointed by the American Heart Association independently reviewed the document. Each recommendation required a confidential vote by the writing group members after external review of the document. Any writing group member with a relationship with industry relevant to the recommendation was recused from the voting on that recommendation. Disclosure of relationships is included in this document (Writing Group Disclosure Table).Table 1. Applying Classification of Recommendations and Level of EvidenceTable 1. Applying Classification of Recommendations and Level of Evidence*Data available from clinical trials or registries about the usefulness/efficacy in different subpopulations, such as gender, age, history of diabetes, history of prior myocardial infarction, history of heart failure, and prior aspirin use. A recommendation with Level of Evidence B or C does not imply that the recommendation is weak. Many important clinical questions addressed in the guidelines do not lend themselves to clinical trials. Even though randomized trials are not available, there may be a very clear clinical consensus that a particular test or therapy is useful or effective.†For recommendations (Class I and IIa; Level of Evidence A and B only) regarding the comparative effectiveness of one treatment with respect to another, these words or phrases may be accompanied by the additional terms “in preference to” or “to choose” to indicate the favored intervention. For example, “Treatment A is recommended in preference to Treatment B for …” or “It is reasonable to choose Treatment A over Treatment B for ….” Studies that support the use of comparator verbs should involve direct comparisons of the treatments or strategies being evaluated.Massive, Submassive, and Low-Risk PEMassive PEOutcomes in acute PE vary substantially depending on patient characteristics.4,5 To tailor medical and interventional therapies for PE to the appropriate patients, definitions for subgroups of PE are required. The qualifiers “massive,” “submassive,” and “nonmassive” are often encountered in the literature, although their definitions are vague, vary, and lead to ambiguity.6 Although it is attractive to stratify types of acute PE on the basis of the absolute incidence of complications such as mortality, this approach is complicated by comorbidities; for example, a nonmassive acute PE might be associated with a high risk for complications in a patient with many comorbidities,7 such as obstructive airway disease or congestive heart failure. Massive PE traditionally has been defined on the basis of angiographic burden of emboli by use of the Miller Index,8 but this definition is of limited use. Registry data support the assertion that hypotension and circulatory arrest are associated with increased short-term mortality in acute PE. In the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER), the 90-day mortality rate for patients with acute PE and systolic blood pressure <90 mm Hg at presentation (108 patients) was 52.4% (95% confidence interval [CI] 43.3% to 62.1%) versus 14.7% (95% CI 13.3% to 16.2%) in the remainder of the cohort.9 Similarly, in the Germany-based Management Strategy and Prognosis of Pulmonary Embolism Registry (MAPPET) of 1001 patients with acute PE, in-hospital mortality was 8.1% for hemodynamically stable patients versus 25% for those presenting with cardiogenic shock and 65% for those requiring cardiopulmonary resuscitation.10 Both the Geneva and Pulmonary Embolism Severity Index (PESI) clinical scores identify hypotension (blood pressure <100 mm Hg) as a significant predictor of adverse prognosis.7,11We propose the following definition for massive PE: Acute PE with sustained hypotension (systolic blood pressure <90 mm Hg for at least 15 minutes or requiring inotropic support, not due to a cause other than PE, such as arrhythmia, hypovolemia, sepsis, or left ventricular [LV] dysfunction), pulselessness, or persistent profound bradycardia (heart rate <40 bpm with signs or symptoms of shock).Submassive PESeveral techniques have been used to identify subjects at increased risk for adverse short-term outcomes in acute PE (Table 2). These data are based on series of adult patients; there are limited data for prognosis of PE for pediatric patients.Table 2. Studies of Prognosis in Acute PEStudies by Type of Variable Tested and First AuthorYear PublishedNo. of SubjectsIncluded SubjectsVariable(s) TestedOutcomeEffectClinical scores Wicki112000296Acute PEGeneva scoreDeath, recurrent VTE, or major bleeding at 3 moOR 15.7 for high risk vs low risk (95% CI not reported) Nendaz122004199Acute PEGeneva scoreDeath, recurrent VTE, or major bleeding at 3 moOR 7.2 for high risk vs low risk (95% CI not reported) Aujesky7200515 531Acute PEPESI clinical score30-d mortalityOR 29.2 for class V vs I (95% CI not reported) Uresandi132007681Outpatients with acute PESpanish clinical scoreDeath, recurrent VTE, or major/minor bleeding at 10 dOR 4.7 for high risk vs low risk (95% CI not reported) Jiménez142007599Acute PEPESI and Geneva scores30-d mortalityOR 4.5 for PESI class V, OR 3.1 for Geneva high risk (95% CI not reported) Donzé152008357Acute PEPESI clinical score90-d mortalityOR 12.4 for PESI class III–V vs I–II (95% CI not reported) Choi16200990Acute PEPESI clinical score30-d mortalityOR 19.8 for PESI class V vs PESI I Ruíz-Giménez17200813 057Acute PEBleeding risk scoreMajor bleeding at 3 moLR 2.96 (95% CI 2.18–4.02) for high riskEchocardiography Ribeiro181997126Acute PEModerate-severe RV systolic dysfunction on echoIn-hospital mortalityOR ∞ (no deaths observed with normal RV function) Goldhaber419992454Acute PERV hypokinesis on echo (in addition to age >70 y, cancer, CHF, COPD, hypotension, and tachypnea)All-cause mortality at 3 moHR 2.0 (95% CI 1.2–3.2) for RV hypokinesis Grifoni52000209Acute PE≥1 of RV dilation (EDD >30 mm or RVEDD/LVEDD ratio >1 in apical 4-chamber view), paradoxical septal motion, or RVSP >30 mm HgIn-hospital all-cause mortalityOR 4.7 (95% CI not reported) Vieillard-Baron192001161“Massive” PE defined as at least 2 lobar PAs occludedRVEDA/LVEDA >0.6 on echoIn-hospital all-cause mortalityNS in multivariate model Kucher2020051035Acute PE with systolic BP >90 mm HgRV hypokinesis on echo30-d mortalityHR 1.94 (95% CI 1.23–3.06) Jiang21200757“Normotensive” acute PERV dilation, PASP >30 mm Hg, TR jet velocity >2.8 m/sIn-hospital mortalityOR 5.6 (95% CI not reported) Frémont222008950Acute PERVEDD/LVEDD ≥0.9In-hospital mortalityOR 2.66, P=0.01 (95% CI not reported) Kjaergaard232009283“Nonmassive” acute PEPA acceleration timeAll-cause mortality at 1 yHR 0.89 (95% CI 0.83–0.97)CT scan Araoz242003173Acute PERV/LV diameter ratio, ventricular septal bowing, clot burdenIn-hospital mortalityAll variables NS Quiroz25200463Acute PERVD/LVD >0.9 (reconstructed 2- and 4-chamber views studied)Adverse events (30-d mortality, CPR, ventilation, pressors, thrombolysis, or embolectomy)OR 4.02 (95% CI 1.06 to 15.19) for RVD/LVD >0.9 in 4-chamber view Schoepf262004431Acute PERVD/LVD >0.9 in reconstructed 4-chamber view30-d mortalityHR 5.17 (95% CI 1.63–16.35) Ghuysen27200582Acute PERVD/LVD >1.46In-hospital mortalityOR 5.0 (95% CI not reported) van der Meer282005120Acute PERVD/LVD >1.0 in short-axis viewMortality at 3 moHazard not reported, but negative predictive value was 100% (95% CI 93.4–100) Araoz2920071193Acute PEVentricular septal bowing, RVD/LVD, clot burden30-d mortalityNo consistent predictor variable Subramaniam302008523Acute PEClot burden and electrocardiography scoreAll-cause mortality at 1 yNS for both Findik31200833Massive acute PE (systolic BP <90 mm Hg)RV dysfunction, main PA diameter, ventricular septal shape, clot burdenIn-hospital mortalityNS for all variables Stein32200876Acute PERVD/LVD >1 (in transverse images)In-hospital mortalityNo in-hospital mortality observed Nural33200985Acute PERVD/LVD in short axis, RVD (short axis), ventricular septal shape, SVC diameterIn-hospital mortalityRVD OR 1.24 (95% CI 1.04–1.48); Note: threshold not specifiedNatriuretic peptides Kucher34200373Acute PEBNP >90 pg/mLAdverse events (death or CPR, ventilation, pressors, thrombolysis, or embolectomy)OR 8.0 (95% CI 1.3–50.1) ten Wolde352003110Acute PEBNP >21.7 pg/mLAll-cause mortality at 3 moOR 9.4 (95% CI 1.8–49.2) Krüger36200450Acute PEBNP >90 pg/mLRV dysfunction, in-hospital mortalityOR 28.4 (95% CI 3.22–251.12) for RV dysfunction, but NS for in-hospital mortality Pieralli37200661Normotensive acute PEBNP >487 pg/mLPE-related deterioration or deathOR ∞, no events were observed for BNP <487 pg/mL Ray38200651Acute PEBNP >200 pg/mLICU admission or deathOR 3.8 (95% CI not reported) Kucher39200373Acute PEproBNP >500 pg/mLAdverse events (death or CPR, ventilation, pressors, thrombolysis, or embolectomy)OR 14.6 (95% CI 1.5–139.0) Pruszczyk40200379Acute PENT-proBNP >600 pg/mLIn-hospital death or serious adverse eventsOR 1.89 (95% CI 1.12–3.20) Kostrubiec412007113Acute PENT-proBNP >7500 ng/L on admission30-d mortalityOR 13.9 (95% CI not reported) Alonso-Martínez42200993Acute PEpro-BNP >500 ng/L30-d mortalityOR 1.03 (95% CI 1.01–1.05)Troponin Giannitsis43200056Acute PETroponin T ≥0.1 μg/LIn-hospital mortalityOR 29.6 (95% CI 3.3–265.3) Janata442003136Acute PETroponin T ≥0.09 ng/mLIn-hospital mortalityOR 46.0 (95% CI not reported) Bova45200560Normotensive acute PETroponin T ≥0.01 ng/mLIn-hospital mortalityOR 9 (95% CI not reported) Post462009192Acute PETroponin T ≥0.1 ng/mL30-d mortalityOR 11.6 (95% CI not reported) Konstantinides472002106Acute PETroponin T ≥0.1 ng/mL, troponin I ≥1.5 ng/mLIn-hospital mortalityOR 6.50 (95% CI 1.11–38.15; troponin T), OR 16.91 (95% CI 1.61–177.69; troponin I) Douketis48200224“Submassive” acute PE, defined as acute PE with systolic BP >90 mm HgTroponin I >0.4 μg/LHypotension, clinical RV failureOR not reported, but 1/5 with troponin I >0.4 μg/L had hypotension Mehta49200338Acute PETroponin I >0.4 ng/mLSubsequent cardiogenic shockOR 8.8 (95% CI 2.5–21.0) La Vecchia50200448Acute PETroponin I >0.6 ng/mLIn-hospital mortalityOR 12 (95% CI not reported) Douketis512005458“Submassive” acute PE, defined as acute PE with systolic BP >90 mm HgTroponin I >0.5 μg/LAll-cause death (time point not specified)OR 3.5 (95% CI 1.0–11.9) Amorim52200677Acute PETroponin I >0.10 ng/mLProximal PA emboliOR 12.0 (95% CI 1.6–88.7) Aksay53200777Acute PETroponin I >0.5 ng/mLIn-hospital mortalityOR 3.31 (95% CI 1.82–9.29) Gallotta54200890Normotensive acute PETroponin I >0.03 μg/LHemodynamic instability, in-hospital mortalityHR 9.8 (95% CI 1.2–79.2; for hemodynamic instability), NS for in-hospital mortality Alonso Martínez552009164Acute PETroponin I >0.5 μg/LIn-hospital mortalityNSHybrid studies Kucher34200373Acute PEBNP >90 pg/mL, troponin T >0.01 ng/mLAdverse events (death or CPR, ventilation, pressors, thrombolysis, or embolectomy)OR 8.0 (95% CI 1.3–50.1; for BNP), OR 4.3 (95% CI 0.8–24.1; for troponin T, that is, NS) Kostrubiec562005100Normotensive acute PENT-proBNP >600 ng/mL, troponin T >0.07 μg/LAll-cause mortality within 40 dHR 6.5 (95% CI 2.2–18.9; for troponin T) NS for NT-proBNP in multivariate model Scridon572005141Acute PETroponin I >0.10 μg/L, echo RVD/LVD >0.9 on apical 4-chamber view30-d mortalityHR 7.17 (95% CI 1.6–31.9) for both tests positive Binder582005124Acute PENT-proBNP >1000 pg/mL, RV dysfunction on echo, troponin T >0.04 ng/mLIn-hospital death or complicationsHR 12.16 (95% CI 2.45–60.29) for both NT-proBNP and echo positive, HR 10.00 (95% CI 2.14–46.80) for both troponin T and echo positive Pieralli37200661Normotensive acute PEBNP >487 pg/mL, RV dysfunction on echoIn-hospital death or clinical deteriorationOR ∞ for BNP (no events seen for BNP <487 pg/mL), OR ∞ for RV dysfunction on echo (no events seen with no RV dysfunction) Kline592006181Acute PE with systolic BP >100 mm HgPanel of pulse oximetry, 12-lead ECG, and troponin T, as well as RV dysfunction on echoIn-hospital circulatory shock or intubation, or death, recurrent PE, or severe cardiopulmonary disabilityOR 4.0 for panel (95% CI not reported), OR 2.1 for RV dysfunction on echo (95% CI not reported) Hsu602006110Acute PETroponin I 0.4 ng/mL, RVD/LVD >1 on echoMortality at 1 yHR 2.584 (95% CI 1.451–4.602) Logeart61200767Normotensive acute PETroponin I >0.10 μg/mL, BNP >200 pg/mLRV dysfunction on echoOR 9.3 for troponin I, OR 32.7 for BNP (95% CIs not reported) Maziere62200760Acute PETroponin I >0.20 μg/mL, BNP >1000 pg/mLIn-hospital death, CPR, ventilation, pressors, thrombolytic, embolectomy, or ICU admissionOR 10.8 for troponin I, OR 3.4 for BNP (95% CIs not reported) Zhu63200790Acute PETroponin I >0.11 ng/mL, RV dysfunction on echo (RVD/LVD >0.65 in parasternal long-axis view)14-d death, pressors, intubation, or CPROR 11.4 for troponin I, OR 10.5 for RVD/LVD >0.65 (95% CIs not reported) Tulevski64200728Normotensive acute PEBNP >10 pmol/L, troponin T >0.010 ng/mLIn-hospital deathOR ∞ for BNP and troponin T positive (no events observed with negative BNP or troponin T) Kline652008152Acute PE, systolic BP >100 mm HgBNP >100 pg/mL, troponin I >0.1 ng/mLMortality at 6 moHR 2.74 (95% CI 1.07–6.96; for BNP) HR 1.41 (95% CI 0.54–3.61; for troponin I, ie, NS) Palmieri66200889Normotensive acute PEPESI clinical score IV–V, troponin T >0.10 μg/L, RV dysfunction on echo (RV area/LV area >0.9 in apical 4-chamber viewIn-hospital deathOR 2.6 (95% CI 1.2–5.9; for PESI IV–V); NS for both troponin T and RV dysfunction on echo in multivariate model Gallotta54200890Normotensive acute PETroponin I >0.03 μg/L, RV dysfunction on echoIn-hospital deathTroponin I as continuous variable: Adjusted LR 2.2/μg/L (95% CI 1.1–4.3) Toosi672008159Acute PEShock Index >1, multiple echo parametersIn-hospital deathShock Index >1 independently predictive, but OR not reported Jiménez682008318Normotensive acute PETroponin I >0.1 ng/mL, PESI clinical score V30-d mortalityOR 1.4 (95% CI 0.6–3.3; for Troponin I, ie NS) OR 11.1 (95% CI 1.5–83.6; for PESI score of V) Subramaniam302008523Acute PEElectrocardiography score, clot burden on CTMortality at 1 yNS for both variables Bova692009201Normotensive acute PERV dysfunction on echo (RVD/LVD on apical view >1), troponin I >0.07 ng/mL, BNP >100 pg/mL, Geneva score ≥3, Pao2 <60 mm Hg on room air, D-dimer >3 mg/LIn-hospital death or clinical deteriorationHR 7.4 (95% CI 1.2–46.0; Geneva score ≥3) HR 12.1 (95% CI 1.3–112.0; troponin I) All other variables NS on multivariable analysis Vuilleumier702009146Normotensive acute PETroponin I >0.09 ng/mL, NT-proBNP >300 pg/mL, myoglobin >70 ng/mL, H-FABP >6 ng/mL, D-dimer >2000 ng/mLDeath or recurrent VTE or bleeding at 3 moUnivariate: OR 15.8 (95% CI 21.1–122; NT-proBNP); OR 4.7 (95% CI 1.5–14.8; H-FABP); OR 3.5 (95% CI 1.2–9.7; troponin I); OR 8.0 (95% CI 1.1–64.5; D-dimer); OR 3.4 (95% CI 0.9–12.2; myoglobin); Multivariate: Only NT-proBNP significant, but OR not reportedPE indicates pulmonary embolism; VTE, venous thromboembolism; mo, month(s); OR, odds ratio; CI, confidence interval; PESI, pulmonary embolism severity index; LR, likelihood ratio; RV, right ventricular; echo, echocardiography; CHF, congestive heart failure; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; HR, hazard ratio; EDD, end-diastolic diameter; RVEDD, right ventricular end-diastolic diameter; LVEDD, left ventricular end-diastolic diameter; RVSP, right ventricular systolic pressure; RVEDA, right ventricular end-diastolic area; LVEDA, left ventricular end-diastolic area; NS, not significant; PA, pulmonary artery; BP, blood pressure; PASP, pulmonary artery systolic pressure; TR, tricuspid regurgitant; CT, computed tomography; LV, left ventricular; RVD, right ventricular diameter; LVD, left ventricular diameter; CPR, cardiopulmonary resuscitation; ECG, electrocardiogram; BNP, brain natriuretic peptide; SVC, superior vena cava; ICU, intensive care unit; proBNP, pro-brain natriuretic peptide; NT-proBNP, N-terminal pro-brain natriuretic peptide; and H-FABP, heart-type fatty acid–binding protein.Clinical ScoresRegistry data support the idea that clinical features, including age and comorbidities, influence prognosis in acute PE.4,5,71 These features have been incorporated into clinical scores to estimate prognosis,7,11–17,72,73 including the Geneva and PESI scores.7,11 Clinical scores do predict adverse outcomes in acute PE independent of imaging or biomarkers.69EchocardiographyEchocardiography identifies patients at increased risk of adverse outcomes from acute PE in many studies,4,5,18–23,74–81 although there is diversity in criteria for right ventricular (RV) dysfunction on echocardiography. Sanchez et al82 performed a (selective) meta-analysis and calculated an odds ratio for short-term mortality for RV dysfunction on echocardiography (defined variably; Table 2) of 2.53 (95% CI 1.17 to 5.50).Computed Tomographic (CT) ScanCT scan measurements of RV dilation predict adverse short-term events,25,33 including in-hospital death,27 30-day mortality,26 and mortality at 3 months.28 The criterion for RV dilation has varied among studies; an RV diameter divided by LV diameter >0.9 in a 4-chamber view was used by Quiroz et al25 and Schoepf et al.26 Results from 1 large cohort of 1193 patients suggested that ventricular septal bowing was predictive of short-term mortality but that the ratio of RV diameter to LV diameter was not.29 This same group found that RV diameter divided by LV diameter was predictive of other adverse outcomes, including admission to an intensive care unit.24 An additional study did not support RV dilation as being predictive of adverse prognosis, although a 4-chamber view was not used.32 Clot burden measured by CT angiography does not predict adverse prognosis.30Elevated TroponinsElevated troponins, including troponin I and troponin T, are associated with adverse prognosis in acute PE.43–55,83,84 Becattini et al85 summarized the literature in a meta-analysis and demonstrated that in submassive PE, troponin elevations had an odds ratio for mortality of 5.90 (95% CI 2.68 to 12.95).Elevated Natriuretic PeptidesElevated natriuretic peptides, including brain natriuretic peptide (BNP)34–38,86 and N-terminal pro-BNP,39–42 have been shown to be predictive of adverse short-term outcomes in acute PE. In the meta-analysis by Sanchez et al,82 the odds ratios for short-term mortality for BNP or N-terminal pro-BNP elevations in patients with submassive PE were 9.51 (95% CI 3.16 to 28.64) and 5.74 (95% CI 2.18 to 15.13), respectively. Cavallazzi et al87 and Klok et al88 also showed that BNP and N-terminal pro-BNP elevations were predictive of mortality. Other novel biomarkers, including D-dimer and heart-type fatty acid–binding protein, also have prognostic value.89–92ElectrocardiographyElectrocardiography helps identify patients at risk of adverse outcomes in acute PE. Abnormalities reported with acute PE include sinus tachycardia, atrial arrhythmias, low voltage, Q waves in leads III and aVF (pseudoinfarction), S1Q3T3 pattern, Qr pattern in V1, P pulmonale, right-axis deviation, ST-segment elevation, ST-segment depression, QT prolongation, and incomplete or complete right bundle-branch block.30,93–110 Of these, sinus tachycardia, new-onset atrial arrhythmias, new right bundle-branch block (complete or incomplete), Qr pattern in V1, S1Q3T3, negative T waves in V1 through V4, and ST-segment shift over V1 through V4 have been shown to correlate with worse short-term prognosis in acute PE.101–104,106–110Hybrid StudiesHybrid studies, which involve multiple prognostic variables,14,30,37,54,56–70,111–113 demonstrate that combinations of RV dysfunction, elevated natriuretic peptides, or elevated troponin are markers of adverse prognosis. Although the techniques described above have utility for predicting prognosis in acute PE, clinical judgment is required to determine which of these is appropriate for an individual patient.We propose the following definition for submassive PE: Acute PE without systemic hypotension (systolic blood pressure ≥90 mm Hg) but with either RV dysfunction or myocardial necrosis.RV dysfunction means the presence of at least 1 of the following: —RV dilation (apical 4-chamber RV diameter divided by LV diameter >0.9) or RV systolic dysfunction on echocardiography—RV dilation (4-chamber RV diameter divided by LV diameter >0.9) on CT—Elevation of BNP (>90 pg/mL)—Elevation of N-terminal pro-BNP (>500 pg/mL); or—Electrocardiographic changes (new complete or incomplete right bundle-branch block, anteroseptal ST elevation or depression, or anteroseptal T-wave inversion)Myocardial necrosis is defined as either of the following: —Elevation of troponin I (>0.4 ng/mL) or—Elevation of troponin T (>0.1 ng/mL)Low-Risk PEThe literature summarized in Table 2 demonstrates that patients with the lowest short-term mortality in acute PE are those who are normotensive with normal biomarker levels and no RV dysfunction on imaging. Recent cohorts in which these parameters have been evaluated together suggest that prognosis is best in those with normal RV function and no elevations in biomarkers,46,66,69 with short-term mortality rates approaching ≈1%. We suggest the qualifier “low risk” to describe this group, because absence of RV dysfunction and normal biomarkers identifies a set of patients with excellent prognosis. We recognize that some patients with low-risk PE, as we have defined it here, may still have significant rates of morbidity and mortality that are functions of older age and comorbidities.7,11 It is therefore important to incorporate risk stratification into the clinical decisions for each individual patient.We propose the following definition for low-risk PE: Acute PE and the absence of the clinical markers of adverse prognosis that define massive or submassive PE.Therapy for Acute Massive, Submassive, and Low-Risk PEResuscitation and medical therapy for acute PE have been reviewed elsewhere.2,3 Patients with objectively confirmed PE and no contraindications should receive prompt and appropriate anticoagulant therapy with subcutaneous low-molecular-weight heparin (LMWH), intravenous or subcutaneous unfractionated heparin (UFH) with monitoring, unmonitored weight-based subcutaneous UFH, or subcutaneous fondaparinux. For patients with suspected or confirmed heparin-induced thrombocytopenia, a non–heparin-based anticoagulant, such as danaparoid (not available in the United States), lepirudin, argatroban, or bivalirudin, should be used.114 Patients with intermediate or high clinical probability of PE should be given anticoagulant therapy during the diagnostic workup.2,3 Considerations about choice of chronic anticoagulant and duration of therapy are reviewed elsewhere.2,3Recommendations for Initial Anticoagulation for Acute PETherapeutic anticoagulation with subcutaneous LMWH, intravenous or subcutaneous UFH with monitoring, unmonitored weight-based subcutaneous UFH, or subcutaneous fondaparinux should be given to patients with objectively confirmed PE and no contraindications to anticoagulation (Class I; Level of Evidence A).Therapeutic anticoagulation during the diagnostic workup should be given to patients with intermediate or high clinical probability of PE and no contraindications to anticoagulation (Class I; Level of Evidence C).ThrombolysisPharmacology of Thrombolytic AgentsIn contrast to the passive reduction of thrombus size allowed by heparin, thrombolytic agents actively promote the hydrolysis of fibrin molecules.115 All fibrinolytic drugs approved by the US Food and Drug Administration (FDA) are enzymes that convert the patient's native circulating plasminogen into plasmin. Plasmin is a serine protease that cleaves fibrin at several sites, liberating fibrin-split products, including the D-dimer fragment. Table 3 qualitatively compares several clinically relevant features of fibrinolytic agents that have received approval for use by the FDA. In 2010, the FDA label for alteplase (Activase, Genentech, San Francisco, CA) explicitly stated that the agent is indicated for “… massive pulmonary emboli, defined as obstruction of blood flow to a lobe or multiple segments of the lung, or for unstable hemodynamics, ie, failure to maintain blood pressure without supportive measures.”121Table 3. Pharmacological Profile of Plasminogen-Activating Fibrinolytic AgentsFibrinolyticFDA Indication for PE?Direct Plasminogen Activator?Fibrinolytic DoseFibrin Specificity (Relative to Fibrinogen)PAI Resistance*StreptokinaseYesNo250 000-IU IV bolus followed by 100 000-IU/h infusion for 12–24 h116−−UrokinaseYesNo4400-IU/kg bolus, followed by 4400 IU · kg−1 · h−1 for 12–24 h117−−AlteplaseYesYes100-mg IV infusion over 2 h118++++ReteplaseNoYesDouble 10-U IV bolus† 30 min apart119++TenecteplaseNoYesWeight-adjusted

BackgroundNeonates and children differ from adults in physiology, pharmacologic responses to drugs, epidemiology, and long-term consequences of thrombosis. This guideline addresses optimal strategies for the management of thrombosis in neonates and children.MethodsThe methods of this guideline follow those described in the Methodology for the Development of Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Guidelines: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.ResultsWe suggest that where possible, pediatric hematologists with experience in thromboembolism manage pediatric patients with thromboembolism (Grade 2C). When this is not possible, we suggest a combination of a neonatologist/pediatrician and adult hematologist supported by consultation with an experienced pediatric hematologist (Grade 2C). We suggest that therapeutic unfractionated heparin in children is titrated to achieve a target anti-Xa range of 0.35 to 0.7 units/mL or an activated partial thromboplastin time range that correlates to this anti-Xa range or to a protamine titration range of 0.2 to 0.4 units/mL (Grade 2C). For neonates and children receiving either daily or bid therapeutic low-molecular-weight heparin, we suggest that the drug be monitored to a target range of 0.5 to 1.0 units/mL in a sample taken 4 to 6 h after subcutaneous injection or, alternatively, 0.5 to 0.8 units/mL in a sample taken 2 to 6 h after subcutaneous injection (Grade 2C).ConclusionsThe evidence supporting most recommendations for antithrombotic therapy in neonates and children remains weak. Studies addressing appropriate drug target ranges and monitoring requirements are urgently required in addition to site- and clinical situation-specific thrombosis management strategies. Neonates and children differ from adults in physiology, pharmacologic responses to drugs, epidemiology, and long-term consequences of thrombosis. This guideline addresses optimal strategies for the management of thrombosis in neonates and children. The methods of this guideline follow those described in the Methodology for the Development of Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Guidelines: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. We suggest that where possible, pediatric hematologists with experience in thromboembolism manage pediatric patients with thromboembolism (Grade 2C). When this is not possible, we suggest a combination of a neonatologist/pediatrician and adult hematologist supported by consultation with an experienced pediatric hematologist (Grade 2C). We suggest that therapeutic unfractionated heparin in children is titrated to achieve a target anti-Xa range of 0.35 to 0.7 units/mL or an activated partial thromboplastin time range that correlates to this anti-Xa range or to a protamine titration range of 0.2 to 0.4 units/mL (Grade 2C). For neonates and children receiving either daily or bid therapeutic low-molecular-weight heparin, we suggest that the drug be monitored to a target range of 0.5 to 1.0 units/mL in a sample taken 4 to 6 h after subcutaneous injection or, alternatively, 0.5 to 0.8 units/mL in a sample taken 2 to 6 h after subcutaneous injection (Grade 2C). The evidence supporting most recommendations for antithrombotic therapy in neonates and children remains weak. Studies addressing appropriate drug target ranges and monitoring requirements are urgently required in addition to site- and clinical situation-specific thrombosis management strategies.

HomeCirculationVol. 130, No. 18The Postthrombotic Syndrome: Evidence-Based Prevention, Diagnosis, and Treatment Strategies Free AccessResearch ArticlePDF/EPUBAboutView PDFView EPUBSections ToolsAdd to favoritesDownload citationsTrack citationsPermissions ShareShare onFacebookTwitterLinked InMendeleyReddit Jump toFree AccessResearch ArticlePDF/EPUBThe Postthrombotic Syndrome: Evidence-Based Prevention, Diagnosis, and Treatment StrategiesA Scientific Statement From the American Heart Association Susan R. Kahn, MD, MSc, FRCPC, Anthony J. Comerota, MD, Mary Cushman, MD, MSc, FAHA, Natalie S. Evans, MD, MS, Jeffrey S. Ginsberg, MD, FRCPC, Neil A. Goldenberg, MD, PhD, Deepak K. Gupta, MD, Paolo Prandoni, MD, PhD, Suresh Vedantham, MD, M. Eileen Walsh, PhD, APN, RN-BC, FAHA and Jeffrey I. Weitz, MD, FAHAon behalf of the American Heart Association Council on Peripheral Vascular Disease, Council on Clinical Cardiology, and Council on Cardiovascular and Stroke Nursing Susan R. KahnSusan R. Kahn Search for more papers by this author , Anthony J. ComerotaAnthony J. Comerota Search for more papers by this author , Mary CushmanMary Cushman Search for more papers by this author , Natalie S. EvansNatalie S. Evans Search for more papers by this author , Jeffrey S. GinsbergJeffrey S. Ginsberg Search for more papers by this author , Neil A. GoldenbergNeil A. Goldenberg Search for more papers by this author , Deepak K. GuptaDeepak K. Gupta Search for more papers by this author , Paolo PrandoniPaolo Prandoni Search for more papers by this author , Suresh VedanthamSuresh Vedantham Search for more papers by this author , M. Eileen WalshM. Eileen Walsh Search for more papers by this author and Jeffrey I. WeitzJeffrey I. Weitz Search for more papers by this author and on behalf of the American Heart Association Council on Peripheral Vascular Disease, Council on Clinical Cardiology, and Council on Cardiovascular and Stroke Nursing Originally published22 Sep 2014https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000130Circulation. 2014;130:1636–1661is corrected byCorrectionOther version(s) of this articleYou are viewing the most recent version of this article. Previous versions: January 1, 2014: Previous Version 1 The purpose of this scientific statement is to provide an up-to-date overview of the postthrombotic syndrome (PTS), a frequent, chronic complication of deep venous thrombosis (DVT), and to provide practical recommendations for its optimal prevention, diagnosis, and management. The intended audience for this scientific statement includes clinicians and other healthcare professionals caring for patients with DVT.MethodsMembers of the writing panel were invited by the American Heart Association Scientific Council leadership because of their multidisciplinary expertise in PTS. Writing Group members have disclosed all relationships with industry and other entities relevant to the subject. The Writing Group was subdivided into smaller groups that were assigned areas of statement focus according to their particular expertise. After systematic review of relevant literature on PTS (in most cases, published in the past 10 years) until December 2012, the Writing Group incorporated this information into this scientific statement, which provides evidence-based recommendations. The American Heart Association Class of Recommendation and Levels of Evidence grading algorithm (Table 1) was used to rate the evidence and was subsequently applied to the draft recommendations provided by the writing group. After the draft statement was approved by the panel, it underwent external peer review and final approval by the American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. External reviewers were invited by the American Heart Association. The final document reflects the consensus opinion of the entire committee. Disclosure of relationships to industry is included with this document (Writing Group Disclosure Table).Table 1. Classification of Recommendations and Levels of EvidenceTable 1. Classification of Recommendations and Levels of EvidenceIntroductionBackgroundDVT refers to the formation of blood clots in ≥1 deep veins, usually of the lower or upper extremities. PTS, the most common long-term complication of DVT, occurs in a limb previously affected by DVT. PTS, sometimes referred to as postphlebitic syndrome or secondary venous stasis syndrome, is considered a syndrome because it manifests as a spectrum of symptoms and signs of chronic venous insufficiency, which vary from patient to patient.1 These can range from minor leg swelling at the end of the day to severe complications such as chronic debilitating lower-limb pain, intractable edema, and leg ulceration,2 which may require intensive nursing and medical care. PTS increases healthcare costs and reduces quality of life (QoL).3,4 The purposes of this scientific statement are to provide current best practice guidelines pertaining to PTS and to serve as an additional resource to healthcare professionals who manage patients with DVT and PTS.Epidemiology and Burden of PTSIncidence and Prevalence of PTSDespite advances in the primary and secondary prevention of DVT, DVT affects 1 to 3 of 1000 people in the general population annually.5,6 Well-designed prospective studies with long-term follow-up (ie, ≥12 months) report that 20% to 50% of patients with DVT develop PTS sequelae. In most cases, PTS develops within a few months to a few years after symptomatic DVT.7–12 However, some studies have reported that the cumulative incidence of PTS continues to increase, even 10 to 20 years after DVT diagnosis.11,12 About 5% to 10% of patients develop severe PTS, which may include venous ulcers.7,8,11,13 Schulman et al11 have shown that the probability of developing a venous ulcer over 10 years after DVT was almost 5%. It is projected that the number of adults in the United States with venous thromboembolism (of which DVT is the predominant form) will double from 0.95 million in 2006 to 1.82 million in 205014; therefore, improved prevention and treatment of DVT are critical in decreasing the incidence of PTS.Impact on Healthcare Costs and QoLPTS adversely affects QoL and reduces productivity,3 leading to substantial burden to patients and the healthcare system.4,15,16 In a Canadian study that assessed the economic consequences of DVT over a 2-year period, the total per-patient cost of PTS was Canadian $4527, a cost that was almost 50% higher than for patients with DVT without PTS.4 This cost increase was largely attributable to greater use of healthcare visits and prescription medications. The average annual cost of PTS treatment in the United States was estimated at ≈$7000 per patient per year.15 Caprini et al17 provided cost analyses of mild to moderate and severe PTS over time. During the first year of diagnosis, the annual cost of mild to moderate PTS was $839 compared with $341 in subsequent years, whereas severe PTS cost $3817 per patient in the first year (all had open ulcers) compared with $3295 (open ulcers) and $933 (healed ulcers) per year in subsequent years. The high cost of treating venous ulcers is due largely to surgery, lost workdays, and loss of employment. It is estimated that 2 million workdays are lost annually in the United States as a result of leg ulcers.18In the assessment of burden of illness for chronic conditions such as PTS, QoL is an important consideration. Ideally, both generic QoL (ie, overall health state) and disease-specific QoL should be assessed. Studies have shown that compared with DVT patients without PTS, patients with PTS have poorer venous disease–specific QoL,3,19–22 and scores worsen significantly with increasing severity of PTS.19 It is notable that generic physical QoL for patients with PTS is worse than that for people with chronic diseases such as osteoarthritis, angina, and chronic lung disease.3Clinical Manifestations and PathophysiologyCharacteristic Symptoms and Signs of PTSPTS, a form of secondary venous insufficiency, is characterized by a range of symptoms and signs (Table 2). Typical symptoms of lower-extremity PTS include pain, swelling, heaviness, fatigue, itching, and cramping (often at night) in the affected limb (upper-extremity PTS is discussed later in Upper-Extremity PTS). Symptoms differ from patient to patient, may be intermittent or persistent, usually worsen by the end of the day or with prolonged standing or walking, and improve with rest or limb elevation. Venous symptoms associated with the initial DVT can persist for several months and may transition to chronic symptoms without a symptom-free period.8 PTS may also present as venous claudication, likely caused by persistent venous obstruction of a major venous confluence (iliofemoral or popliteal veins). Such patients report bursting leg pain during exercise that can resemble arterial claudication.23Table 2. Clinical Characteristics of PTSSymptomsClinical SignsPainEdemaSensation of swellingTelangiectasiaCrampsVenous dilatation/ectasiaHeavinessVaricose veinsFatigueRednessItchingCyanosisPruritisHyperpigmentationParesthesiaEczemaBursting painPain during calf compressionVenous claudicationLipodermatosclerosisAtrophie blancheOpen or healed ulcersPTS indicates postthrombotic syndrome.Typical signs of PTS are similar to those of other chronic venous diseases. These range from perimalleolar (or more extensive) telangiectasia, pitting edema, brownish hyperpigmentation of the skin, venous eczema, and secondary varicose veins to signs of more severe PTS such as atrophie blanche (white scar tissue), lipodermatosclerosis (fibrosis of subcutaneous tissues of the medial lower limb), and leg ulceration (Figure 1).Download figureDownload PowerPointFigure 1. Clinical manifestations and spectrum of postthrombotic syndrome (PTS). A and B, Edema and hyperpigmentation. C, PTS 3 months after the onset of iliofemoral deep venous thrombosis (DVT; treated with anticoagulation alone). The patient has venous claudication, swelling, bluish discoloration, and pigment changes of the left lower extremity. CEAP (clinical, etiological, anatomic, pathophysiological) classification is C4a. His Villalta score is 16. D, Lower extremity of a patient with PTS 6 years after acute DVT showing edema, hyperpigmentation, and lipodermatosclerosis. His CEAP classification is C4b and Villalta score is 15. E, Edema, redness, hyperpigmentation, and lipodermatosclerosis. F, Hyperpigmentation and a healed venous ulcer.Pathophysiology of PTSAlthough the pathogenesis of PTS is complex and has not been fully characterized, venous hypertension appears to play a central role (Figure 2). Venous pressure is dependent on the weight of the blood column between the right atrium and the foot (hydrostatic pressure). Normally, when an individual is at rest in the supine position, venous pressure is low because dynamic pressure derived from the pumping action of the heart maintains movement of the blood through arteries and veins.24 When an individual is upright (sitting or standing) but motionless, venous pressure is highest, increasing to up to 80 to 90 mm Hg. While an individual is walking at a rate of 1.7 mph, venous pressure is incrementally reduced to a mean of 22 mm Hg.25 Blood is ejected by contraction of the leg muscles, which are assisted by competent venous valves working to return blood proximally from the distal leg to the heart after exercise, thus preventing reflux and limiting accumulation of blood in the lower-extremity veins.24 Therefore, any damage to the venous valves impedes venous return to the heart, leading to venous hypertension and consequent leg pain and swelling.Download figureDownload PowerPointFigure 2. Proposed pathophysiology of postthrombotic syndrome.In the case of PTS, ambulatory venous hypertension can occur from outflow obstruction as a result of the thrombus or valvular incompetence (reflux). After DVT, recanalization of the thrombosed veins, which occurs through a combination of fibrinolysis, thrombus organization, and neovascularization,26 is often incomplete, resulting in residual venous obstruction, which may interfere with calf muscle pump function and cause damage to venous valves, ultimately leading to venous valvular incompetence. In this situation, there is insufficient reduction in venous pressure with walking, resulting in ambulatory hypertension.24The literature on whether PTS development is predominantly the consequence of outflow obstruction, venous valvular reflux, or both is conflicting, which may reflect, in part, the limited ability to quantify venous obstruction and reflux. Prandoni et al27 found that PTS developed more frequently in patients who had persistent venous obstruction within the first 6 months after an episode of acute proximal DVT (relative risk [RR], 1.6; 95% confidence interval [CI], 1.0–2.4), a result that was replicated by the same group in a second study.28 Similarly, Roumen-Klappe et al29 reported that persistent venous obstruction was an important predictor of PTS 3 months after DVT (RR, 1.7; 95% CI, 1.0–2.2). In the Catheter-Directed Venous Thrombolysis Trial (CaVenT), which assessed the efficacy of catheter-directed thrombolysis (CDT) using alteplase in patients with acute DVT extending above the popliteal vein, the absolute risk of PTS was reduced by 14.4% (95% CI, 0.2–27.9) in the CDT group.30 Iliofemoral patency was noted in 65.9% of patients randomized to CDT compared with 47.4% of those who received conventional anticoagulant therapy,30 but the prevalence of valvular reflux was similar in the 2 groups.31 In contrast, Haenen et al32 reported a significant positive correlation between increasing severity of PTS and prevalence of reflux in the proximal femoral vein (P<0.001), distal femoral vein (P<0.05), and popliteal vein (P<0.05). These investigators also noted that venous obstruction alone or in combination with reflux had no relation to the presence of severe PTS. Yamaki et al33 and Asbeutah et al34 have similarly reported that reflux appears to be more important than persistent obstruction in the pathophysiology of PTS.Other models focus on vein wall damage and acute and chronic inflammation as potential drivers of PTS.18,35 Sustained venous hypertension can cause structural and biochemical abnormalities of the vein wall, resulting in pathological effects in the skin and subcutaneous tissues such as edema, hyperpigmentation, varicose veins, and ulceration.24 Several studies have reported associations between elevated levels of various inflammation markers and PTS development35,36 (see Role of Biomarkers to Predict PTS).Although the pathogenesis of PTS remains incompletely elucidated, there is mounting interest in the early use of pharmacomechanical therapy in patients with iliofemoral DVT to restore venous blood flow and to preserve valve function with the expectation that such treatment will reduce the risk of PTS (see Treatment of PTS). Further understanding of the pathophysiology of PTS will lead to more optimal prevention and management of the syndrome.Diagnosis of PTSThere is no single gold standard test to diagnose PTS. PTS is diagnosed primarily on clinical grounds when characteristic symptoms and signs (Table 2) occur in a patient with prior DVT. Because PTS is a chronic condition that often demonstrates a waxing-and-waning pattern, the recommendation is to wait at least 3 months for the initial pain and swelling associated with acute DVT to resolve; therefore, a diagnosis of PTS should generally be deferred until after the acute phase (up to 6 months) has passed.Clinical Tools to Diagnose PTSA number of clinical tools or scales have been used to help diagnose and define PTS. Of these, 3 were developed specifically to diagnose PTS after objectively diagnosed DVT: the Villalta scale,37 Ginsberg measure,9 and Brandjes scale.38 The others, developed for chronic venous disease in general, include the CEAP (clinical, etiological, anatomic, pathophysiological) classification,39 Venous Clinical Severity Score (VCSS),40 and Widmer scale.41 The general characteristics of each clinical scale are described below. Tables 3–5 show the individual components and scoring of the various scales.Villalta ScaleThe Villalta scale is a clinical measure that incorporates the assessment of 5 subjective (patient-rated) venous symptoms (pain, cramps, heaviness, paresthesia, and pruritus) and 6 objective (clinician-rated) venous signs (pretibial edema, skin induration, hyperpigmentation, redness, venous ectasia, and pain on calf compression), as well as the presence or absence of ulcer, in the DVT-affected leg13,37 (Table 3). The Villalta scale shows good correlation with generic and disease-specific QoL scores,3,19 as well as anatomic and physiological markers of PTS.27,44 A potential shortcoming of the Villalta scale (which also applies to other scales discussed below) is its relative nonspecificity; symptoms and signs could be due, at least in part, to nonvenous conditions or primary venous insufficiency.45 In addition, although the presence of ulcer is noted, ulcer size and number are not. Nonetheless, the Villalta scale has been widely and successfully used to diagnose PTS,21,35,46,47 to classify its severity, and to evaluate treatment,48–50 including in randomized, controlled trials (RCTs).30,51 In an effort to standardize the definition of PTS for research purposes, the International Society on Thrombosis and Haemostasis Subcommittee on Control of Anticoagulation recommended the Villalta scale as the most appropriate measure to diagnose and rate the severity of PTS,13 as has a recent systematic review.52 Kahn et al13 provide a more detailed description of the Villalta scale and recommendations on how to administer it.Table 3. Villalta ScaleNoneMildModerateSevere5 Symptoms Pain0 Points1 Point2 Points3 Points Cramps0 Points1 Point2 Points3 Points Heaviness0 Points1 Point2 Points3 Points Paresthesias0 Points1 Point2 Points3 Points Pruritus0 Points1 Point2 Points3 Points6 Clinical Signs Pretibial edema0 Points1 Point2 Points3 Points Hyperpigmentation0 Points1 Point2 Points3 Points Venous ectasia (venules or varicose veins)0 Points1 Point2 Points3 Points Redness0 Points1 Point2 Points3 Points Skin induration0 Points1 Point2 Points3 Points Pain on calf compression0 Points1 Point2 Points3 PointsVenous ulcerAbsentPresentTotal score of 0 to 4 indicates no postthrombotic syndrome (PTS); score of ≥5 indicates PTS. PTS severity: total score of 5 to 9, mild PTS; score of 10 to 14, moderate PTS; and score of ≥15 or venous ulcer present, severe PTS.Adapted from Guanella et al42 with permission from Informa Health Care. Copyright © 2012, Informa Health Care. Authorization for this adaptation has been obtained both from the owner of the copyright in the original work and from the owner of copyright in the translation or adaptation.Ginsberg MeasureThe Ginsberg measure9 defines PTS by the presence of daily leg pain and swelling that persists for at least 1 month, is typical in character (worse with standing or walking and relieved by rest or leg elevation), and occurs at least 6 months after acute DVT. This measure was used as the primary PTS outcome measure in the recently published Compression Stockings to Prevent the Post-Thrombotic Syndrome (SOX) trial.53 Although the measure does not rate the severity of PTS, it correlates well with QoL scores and identifies more severe PTS than the Villalta scale.52,54 Potential shortcomings include a lack of sensitivity for milder forms of PTS and the fact that it is not quantitative.Brandjes ScaleThe Brandjes scale, similar to the Villalta scale, assesses a number of subjective and objective criteria, including leg circumference.38 On the basis of scores determined in 2 consecutive visits 3 months apart, patients are classified as having no PTS, mild to moderate PTS, or severe PTS. This scale was used to assess PTS in 1 study.38CEAP ClassificationThe CEAP classification was developed to diagnose and compare treatment outcomes in patients with chronic venous disorders.43 CEAP categorizes venous disease according to clinical, etiologic, anatomic, and pathophysiologic attributes. There are 7 clinical classes, which correspond with objective clinical signs (Table 4). Although CEAP has been used to diagnose PTS,12,29,35,55 there is no agreed-on cutoff that defines the diagnosis,52 it has a limited ability to monitor change over time, and it does not incorporate assessment of PTS symptom severity. Therefore, CEAP is not an ideal scoring system to diagnose and follow up the course of PTS.Table 4. Clinical Component of CEAP ClassificationClassClinical Signs0No visible or palpable signs of venous disease1Telangiectasiae or reticular veins2Varicose veins; distinguished from reticular veins by a diameter of ≥3 mm3Edema4Changes in skin and subcutaneous tissue secondary to CVD, now divided into 2 classes to better define the differing severity of venous disease:4aPigmentation or eczema4bLipodermatosclerosis or atrophie blanche5Healed venous ulcer6Active venous ulcerCEAP indicates clinical, etiological, anatomic, pathophysiological; and CVD, cardiovascular disease.Adapted from Porter et al43 with permission from The Society for Vascular Surgery and International Society for Cardiovascular Surgery, North American Chapter. Copyright © 1995, The Society for Vascular Surgery and International Society for Cardiovascular Surgery, North American Chapter. Authorization for this adaptation has been obtained both from the owner of the copyright in the original work and from the owner of copyright in the translation or adaptation.The VCSSThe VCSS (Table 5),56 recently revised by Vasquez et al,40 combines key elements of CEAP with additional criteria such as use of compression therapy and number and duration of ulcers, thus allowing assessment of change with treatment. The VCSS scoring system assesses the severity of 9 clinical signs of chronic venous disease. VCSS elements are weighted toward more severe manifestations, and only 1 symptom (pain) is assessed; hence, this measure has not been used in many studies to diagnose incident PTS.Table 5. Revised VCSSAttributeNone=0Mild=1Moderate=2Severe=3Pain or other discomfort(ie, aching, heaviness, fatigue, soreness, burning): presumes venous originOccasional pain or other discomfort (ie, not restricting regular activity)Daily pain or other discomfort (ie, interfering with but not preventing regular daily activities)Daily pain or other discomfort (ie, limits most regular activities)Varicose veins(>4 mm in diameter):varicose veins must be ≥3 mm in diameter to qualify in the standing positionFew: scattered (ie, isolated branch varicosities or clusters); also includes corona phlebectatica (ankle flare)Confined to calf or thighInvolves calf and thighVenous edema: presumes venous originLimited to foot and ankle areaExtends above ankle but below kneeExtends to knee and aboveSkin pigmentation: presumes venous origin; does not include focal pigmentation resulting from other chronic diseasesNone or focalLimited to perimalleolar areaDiffuse over lower third of calfWider distribution (above lower third) and recent pigmentationInflammation: more than just recent pigmentation (ie, erythema, cellulitis, venous eczema, dermatitis)Limited to perimalleolar areaDiffuse over lower third of calfSevere cellulitis (lower third and above) or significant venous eczemaInduration: presumes venous origin of secondary skin and subcutaneous changes (ie, chronic edema with fibrosis, hyperdermitis); includes white atrophy and lipodermatosclerosis)Limited to perimalleolar areaDiffuse over lower third of calfEntire lower third of leg or moreActive ulcer number012>2Active ulcer duration(longest active)N/A<3 mo>3 mo but <1 yNot healed for >1 yActive ulcer size(largest active)N/ADiameter <2 cmDiameter 2–6 cmDiameter >6 cmUse of compression therapyNot usedIntermittent use of stockingsWears stockings most daysFull compliance with stockingsAbsence of venous disease is defined by a score of ≤3; a score of ≥8 defines severe disease. VCSS indicates Venous Clinical Severity Score.Adapted from Vasquez et al40 with permission from the Society for Vascular Surgery. Copyright © 2010, the Society for Vascular Surgery. Authorization for this adaptation has been obtained both from the owner of the copyright in the original work and from the owner of copyright in the translation or adaptation.Widmer ClassificationThe Widmer classification, developed to grade chronic venous disease into classes I, II, and III according to the presence of clinical signs, has also been used to diagnose PTS41 and to assess the effectiveness of compression therapy in patients with stage I and II PTS.57A comparison of the various PTS classifications and their relationships with invasive venous pressure measurement was performed by Kolbach et al.44 In general, agreement among the different clinical measures is modest. For example, there is poor to moderate agreement between the Villalta scale and CEAP, and VCSS shows poor correlation with other scoring systems.44 A study by Kahn et al54 found that the proportion of patients classified as having PTS according to the Villalta scale was almost 5 times higher than that classified by the Ginsberg measure (37% versus 8.1%, respectively), with the Ginsberg measure tending to be less sensitive for mild PTS. Jayaraj and Meissner58 recently reported good correlation between the Villalta scale and VCSS for mild and moderate PTS but not for severe PTS.The variability in the measures used to define PTS has limited the ability to compare results across studies. Because the Villalta scale was developed specifically for PTS and has undergone assessment of its validity and reliability for PTS diagnosis and PTS severity classification, we endorse its use for this purpose, in line with the recommendations of the International Society on Thrombosis and Haemostasis Subcommittee on Control of Anticoagulation.13Objective Diagnosis of PTSIn patients with a characteristic clinical presentation of PTS but no history of previous DVT, compression ultrasonography can be done to look for evidence of prior DVT such as lack of compressibility of the popliteal or common femoral veins or reflux of venous valves on continuous-wave Doppler.9,59,60 In carefully selected patients in whom iliac vein obstruction is suspected on clinical grounds (eg, chronic severe aching or swelling of the entire limb, lack of respiratory phasicity of the common femoral vein Doppler waveform), imaging of the iliac vein using cross-sectional modalities (computed tomography, magnetic resonance imaging) or contrast venography with or without intravascular ultrasound can be performed. In such patients, the imaging finding of iliac vein thrombosis can confirm the diagnosis of PTS and guide therapeutic options. However, venography is invasive, so it is not routinely recommended for patients with mild symptoms that do not significantly affect daily functioning. It is important to highlight that many patients have demonstrable residual venous abnormalities after DVT (eg, venous reflux, venous hypertension, internal venous trabeculation) yet have no symptoms of PTS. In the absence of characteristic clinical features of PTS, PTS should not be diagnosed.Risk Factors for PTSTo date, known risk factors can generally be divided into 1 of 2 categories: factors apparent at the time of DVT diagnosis and those that manifest during follow-up (Table 6).Table 6. Risk Factors for PTSRisk FactorAuthor, YearRisk EstimateStrength/Consistencyof Risk AssociationPresent at the time of DVT diagnosis Older ageWik et al,61 2012OR, 3.9 (95% CI, 1.8–8.3) if >33 y at time of pregnancy++Tick et al,46 2008RR, 0.6 (95% CI, 0.4–0.9); >60 yKahn et al,8 20080.30 Villalta scale increase per 10 ySchulman et al,11 2006Increased risk if age ≥60 yvan Dongen et al,47 2005RR, 2.56 (95% CI, 1.39–4.71); >65 yPrandoni et al,51 2004RR, 1.36 (95% CI, 1.15–1.60) per 10-y age increase SexTick et al,62 2010RR, 1.4 (95% CI, 0.9–2.2); male+/−Kahn et al,8 20080.79 Villalta scale increase for female vs maleTick et al,46 2008RR, 1.5 (95% CI, 1.3–1.8); femaleStain et al,10 2005OR, 1.6 (95% CI, 1.0–2.3); male Increased BMI/obesityGalanaud et al,45 2013OR, 2.63 (95% CI, 1.47–4.70): BMI ≥30 kg/m2++Kahn et al,8 20080.14 Villalta scale increase per unit BMI increaseTick et al,46 2008RR, 1.5 (95% CI, 1.2–1.9); BMI >30 kg/m2Kahn et al,63 20050.16 Villalta scale increase per unit BMI increasevan Dongen et al,47 2005OR, 1.14 (95% CI, 1.06–1.23); BMI >25 kg/m2Stain et al,10 2005OR, 1.6 (95% CI, 1.0–2.4); BMI >25 kg/m2Ageno et al,64 2003OR, 3.54 (95% CI, 1.07–12.08); BMI >28 kg/m2 DVT localizationWik et al,61 2012OR, 6.3 (95% CI, 2.0–19.8); proximal postnatal thrombosis, up to 3 mo postpartum++Kahn et al,8 20082.23 Villalta scale increase for iliac or CFV vs distalTick et al,46 2008RR, 1.4 (95% CI, 1.1–1.8); iliac or CFV vs poplitealStain et al,10 2005OR, 2.1 (95% CI, 1.3–3.7); proximal vs distal DVTAsbeutah et al,34 2004Increased risk if proximal vs distalGabriel et al,65 2004Increased risk if proximal+distal DVTMohr et al,66 2000RR, 3.0 (95% CI, 1.6–4.7); proximal vs distal DVTPrandoni et al,7 1996No relation between extent of DVT and PTSLabropoulos et al,67 2008Increased risk if DVT was extensive ThrombophiliaSpiezia et al,68 2010HR, 1.23 (95% CI, 0.92–1.64); antithrombin, protein C and S deficiencies, lupus anticoagulant, FVL and prothrombin gene mutation; compared with noncarriers of thrombophilia−Tick et al,46 2008RR, 1.1 (95% CI, 0.9–1.4); FVLRR, 1.2 (95% CI, 0.9–1.4); prothrombin gene mutationKahn et al,63 2005RR, 0.33 (95% CI, 0.2–0.7); FVL or prothrombin gene mutationStain et al,10 2005OR, 0.9 (95% CI, 0.6–1.3); FVLOR, 0.8 (95% CI, 0.4–1.7); prothrombin gene mutationOR, 2.0 (95% CI, 0.8–5.1); FVIII Varicose

Abstract Inconsistencies in the definition of clinically unsuspected venous thromboembolism (VTE) in pediatric patients recently led to the recommendation of standardizing this terminology. Clinically unsuspected VTE (cuVTE) is defined as the presence of VTE on diagnostic imaging performed for indications unrelated to VTE in a patient without symptoms or clinical history of VTE. The prevalence of cuVTE in pediatric cancer patients is unclear. Therefore, the main objective of our study was to determine the prevalence of cuVTE in pediatric cancer patients. All patients 0–18 years old, treated at the IWK in Halifax, Nova Scotia, from August 2005 through December 2019 with a known cancer diagnosis and at least one imaging study were eligible ( n = 743). All radiology reports available for these patients were reviewed ( n = 18,120). The VTE event was labeled a priori as cuVTE event for radiology reports that included descriptive texts indicating a diagnosis of thrombosis including thrombus, central venous catheter‐related, thrombosed aneurysm, tumor thrombosis, non‐occlusive thrombus, intraluminal filling defect, or small fragment clot for patients without documentation of clinical history and or signs of VTE. A total of 18,120 radiology reports were included in the review. The prevalence of cuVTE was 5.5% (41/743). Echocardiography and computed tomography had the highest rate of cuVTE detection, and the most common terminologies used to diagnose cuVTE were thrombus and non‐occlusive thrombus. The diagnosis of cuVTE was not associated with age, sex, and type of cancer. Future efforts should focus on streamlining radiology reports to characterize thrombi. The clinical significance of these cuVTE findings and their application to management, post‐thrombotic syndrome, and survival compared to cases with symptomatic VTE and patients without VTE should be further studied.

Introduction: Pediatric patients with congenital heart disease (CHD) are known to be at risk for venous thromboembolism (VTE). However, data describing the rate of recurrent VTE, types of cardiac surgery, and types/locations of index VTE are limited. Aim: The objectives of this study were to determine the rate of incident and recurrent VTE in pediatric patients with CHD undergoing cardiac surgery and evaluate the type of index surgery, index VTE location/site, and antithrombotic therapies. Methods: We queried the TriNetX Research database for patients under the age of 18 years from July 2016 to May 2024, who had a diagnosis of CHD and an index VTE. Descriptive statistics were employed. Results: Of 26,792 pediatric patients who underwent congenital cardiac surgery, 2225 (8.3%) developed an index VTE. Septal defect repair (n=574, 25.8%), shunt placement (n=502, 22.6%) and correction of single ventricle/complex cardiac anomaly (n=389, 17.5%) were the most common index cardiac surgeries in patients who developed index VTE. Lower extremity VTE (n=1219, 54.8%) was the most common type of index VTE. Unfractionated heparin (n=1441, 64.8%) was the most commonly utilized antithrombotic drug for index VTE treatment. Five hundred seventy-nine (26%) patients who underwent cardiac surgery developed at least 1 recurrent VTE within 1 year of the index VTE. Conclusions: Among pediatric patients with CHD that requires cardiac surgery, the rate of incident and recurrent VTE is higher than previously expected. Multicenter prospective cohort studies are warranted to further evaluate the rate of, and risk factors for, recurrent VTE, to facilitate future risk-stratified trials of antithrombotic therapy approaches in these children.