Highlights•Neutrophils kill antibody-opsonized cancer cells by a process called trogoptosis•Cancer cell plasma membrane ingestion by neutrophils is instrumental in trogoptosis•Trogoptosis by neutrophils is further enhanced by CD47-SIRPα checkpoint inhibitionSummaryDestruction of cancer cells by therapeutic antibodies occurs, at least in part, through antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC), and this can be mediated by various Fc-receptor-expressing immune cells, including neutrophils. However, the mechanism(s) by which neutrophils kill antibody-opsonized cancer cells has not been established. Here, we demonstrate that neutrophils can exert a mode of destruction of cancer cells, which involves antibody-mediated trogocytosis by neutrophils. Intimately associated with this is an active mechanical disruption of the cancer cell plasma membrane, leading to a lytic (i.e., necrotic) type of cancer cell death. Furthermore, this mode of destruction of antibody-opsonized cancer cells by neutrophils is potentiated by CD47-SIRPα checkpoint blockade. Collectively, these findings show that neutrophil ADCC toward cancer cells occurs by a mechanism of cytotoxicity called trogoptosis, which can be further improved by targeting CD47-SIRPα interactions.Graphical abstract

Monoclonal antibodies are among the most promising therapeutic agents for treating cancer. Therapeutic cancer antibodies bind to tumor cells, turning them into targets for immune-mediated destruction. We show here that this antibody-mediated killing of tumor cells is limited by a mechanism involving the interaction between tumor cell-expressed CD47 and the inhibitory receptor signal regulatory protein-α (SIRPα) on myeloid cells. Mice that lack the SIRPα cytoplasmic tail, and hence its inhibitory signaling, display increased antibody-mediated elimination of melanoma cells in vivo. Moreover, interference with CD47-SIRPα interactions by CD47 knockdown or by antagonistic antibodies against CD47 or SIRPα significantly enhances the in vitro killing of trastuzumab-opsonized Her2/Neu-positive breast cancer cells by phagocytes. Finally, the response to trastuzumab therapy in breast cancer patients appears correlated to cancer cell CD47 expression. These findings demonstrate that CD47-SIRPα interactions participate in a homeostatic mechanism that restricts antibody-mediated killing of tumor cells. This provides a rational basis for targeting CD47-SIRPα interactions, using for instance the antagonistic antibodies against human SIRPα described herein, to potentiate the clinical effects of cancer therapeutic antibodies.

Clinical & Experimental AllergyEarly View RESEARCH LETTER IgE-Mediated Mast Cell Responses to Rocuronium: A Matter of Protonation Status Didier G. Ebo, Corresponding Author Didier G. Ebo [email protected] orcid.org/0000-0003-0672-7529 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium Department of Immunology and Allergology, AZ Jan Palfijn Gent, Ghent, Belgium Correspondence: Didier G. Ebo ([email protected])Search for more papers by this authorMichel Van Houdt, Michel Van Houdt orcid.org/0000-0002-9510-6961 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this authorMichiel Beyens, Michiel Beyens orcid.org/0000-0002-5571-9501 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this authorAlessandro Toscano, Alessandro Toscano orcid.org/0000-0002-6303-8159 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this authorChristel Mertens, Christel Mertens orcid.org/0000-0003-2359-0771 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this authorAthina L. Van Gasse, Athina L. Van Gasse orcid.org/0000-0002-3434-4333 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Paediatrics and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Paediatrics, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this authorPierre Bruhns, Pierre Bruhns orcid.org/0000-0002-4709-8936 Antibodies in Therapy and Pathology, Institut Pasteur, Université Paris Cité, INSERM UMR1222, Paris, FranceSearch for more papers by this authorVito Sabato, Vito Sabato orcid.org/0000-0002-1321-314X Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this authorJessy Elst, Jessy Elst orcid.org/0000-0003-3506-8200 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this author Didier G. Ebo, Corresponding Author Didier G. Ebo [email protected] orcid.org/0000-0003-0672-7529 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium Department of Immunology and Allergology, AZ Jan Palfijn Gent, Ghent, Belgium Correspondence: Didier G. Ebo ([email protected])Search for more papers by this authorMichel Van Houdt, Michel Van Houdt orcid.org/0000-0002-9510-6961 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this authorMichiel Beyens, Michiel Beyens orcid.org/0000-0002-5571-9501 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this authorAlessandro Toscano, Alessandro Toscano orcid.org/0000-0002-6303-8159 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this authorChristel Mertens, Christel Mertens orcid.org/0000-0003-2359-0771 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this authorAthina L. Van Gasse, Athina L. Van Gasse orcid.org/0000-0002-3434-4333 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Paediatrics and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Paediatrics, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this authorPierre Bruhns, Pierre Bruhns orcid.org/0000-0002-4709-8936 Antibodies in Therapy and Pathology, Institut Pasteur, Université Paris Cité, INSERM UMR1222, Paris, FranceSearch for more papers by this authorVito Sabato, Vito Sabato orcid.org/0000-0002-1321-314X Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this authorJessy Elst, Jessy Elst orcid.org/0000-0003-3506-8200 Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Immunology, Allergology, Rheumatology and the Infla-Med Centre of Excellence, University of Antwerp, Antwerp, Belgium Immunology, Allergology, Rheumatology, Antwerp University Hospital, Antwerp, BelgiumSearch for more papers by this author First published: 03 July 2024 https://doi.org/10.1111/cea.14536 Funding: The authors received no specific funding for this work. Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onEmailFacebookTwitterLinkedInRedditWechat No abstract is available for this article. References 1D. G. Ebo, R. Bahri, C. Tontini, et al., "Mast Cell Versus Basophil Activation Test in Allergy: Current Status," Clinical and Experimental Allergy 54 (2024): 378–387. 10.1111/cea.14487 PubMedGoogle Scholar 2J. Elst, N. Moonen, M. M. van der Poorten, et al., "The Passively Sensitized Mast Cell Activation Test Is a Reliable Diagnostic for Chlorhexidine Allergy," The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 9 (2021): 3826–3828.e2. 10.1016/j.jaip.2021.06.016 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 3J. Elst, M. Van Houdt, M. M. van der Poorten, et al., "Comparison of the Passive Mast Cell Activation Test With the Basophil Activation Test for Diagnosis of Perioperative Rocuronium Hypersensitivity," British Journal of Anaesthesia 132 (2023): 483–490. 10.1016/j.bja.2023.02.033 PubMedWeb of Science®Google Scholar 4W. C. Bowman, "Neuromuscular Block," British Journal of Pharmacology 147, no. Suppl 1 (2006): S277–S286. 10.1038/sj.bjp.0706404 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 5O. Brørs and S. Jacobsen, "pH Lability in Serum During Equilibrium Dialysis," British Journal of Clinical Pharmacology 20 (1985): 85–88. 10.1111/j.1365-2125.1985.tb02803.x CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 6Z. Zhao, B. A. Baldo, R. M. O'Brien, and R. F. Plomley, "Reaction With, and Fine Structural Recognition of Polyamines by Human IgE Antibodies," Molecular Immunology 37 (2000): 233–240. 10.1016/S0161-5890(00)00043-2 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 7P. T. Bonar and J. R. Casey, "Plasma Membrane cl−/HCO₃− Exchangers: Structure, Mechanism and Physiology," Channels (Austin, TX) 2 (2008): 337–345. 10.4161/chan.2.5.6899 PubMedWeb of Science®Google Scholar 8T. B. Jensen, U. G. Friis, and T. Johansen, "Role of Physiological HCO3-Buffer on Intracellular pH and Histamine Release in rat Peritoneal Mast Cells," Pflügers Archiv 436 (1998): 357–364. 10.1007/s004240050643 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 9S. Wang, E. H. McDonnell, F. A. Sedor, and J. G. Toffaletti, "pH Effects on Measurements of Ionized Calcium and Ionized Magnesium in Blood," Archives of Pathology & Laboratory Medicine 126 (2002): 947–950. 10.5858/2002-126-0947-PEOMOI CASPubMedWeb of Science®Google Scholar Early ViewOnline Version of Record before inclusion in an issue ReferencesRelatedInformation