Monogenic IFN-mediated autoinflammatory diseases present in infancy with systemic inflammation, an IFN response gene signature, inflammatory organ damage, and high mortality. We used the JAK inhibitor baricitinib, with IFN-blocking activity in vitro, to ameliorate disease.Between October 2011 and February 2017, 10 patients with CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperatures), 4 patients with SAVI (stimulator of IFN genes-associated [STING-associated] vasculopathy with onset in infancy), and 4 patients with other interferonopathies were enrolled in an expanded access program. The patients underwent dose escalation, and the benefit was assessed by reductions in daily disease symptoms and corticosteroid requirement. Quality of life, organ inflammation, changes in IFN-induced biomarkers, and safety were longitudinally assessed.Eighteen patients were treated for a mean duration of 3.0 years (1.5-4.9 years). The median daily symptom score decreased from 1.3 (interquartile range [IQR], 0.93-1.78) to 0.25 (IQR, 0.1-0.63) (P < 0.0001). In 14 patients receiving corticosteroids at baseline, daily prednisone doses decreased from 0.44 mg/kg/day (IQR, 0.31-1.09) to 0.11 mg/kg/day (IQR, 0.02-0.24) (P < 0.01), and 5 of 10 patients with CANDLE achieved lasting clinical remission. The patients' quality of life and height and bone mineral density Z-scores significantly improved, and their IFN biomarkers decreased. Three patients, two of whom had genetically undefined conditions, discontinued treatment because of lack of efficacy, and one CANDLE patient discontinued treatment because of BK viremia and azotemia. The most common adverse events were upper respiratory infections, gastroenteritis, and BK viruria and viremia.Upon baricitinib treatment, clinical manifestations and inflammatory and IFN biomarkers improved in patients with the monogenic interferonopathies CANDLE, SAVI, and other interferonopathies. Monitoring safety and efficacy is important in benefit-risk assessment.ClinicalTrials.gov NCT01724580 and NCT02974595.This research was supported by the Intramural Research Program of the NIH, NIAID, and NIAMS. Baricitinib was provided by Eli Lilly and Company, which is the sponsor of the expanded access program for this drug.

Once-daily fixed-dose combinations (FDC) containing abacavir (ABC), dolutegravir (DTG), and lamivudine (3TC) have been approved in the US for adults and children with HIV weighing ≥ 6 kg. This analysis assessed the ability of previously developed ABC, DTG, and 3TC pediatric population pharmacokinetic (PopPK) models using multiple formulations to describe and predict PK data in young children using dispersible tablet (DT) and tablet formulations of ABC/DTG/3TC FDC in the IMPAACT 2019 study. IMPAACT 2019 was a Phase I/II study assessing the PK, safety, tolerability, and efficacy of ABC/DTG/3TC FDC in children with HIV-1. Intensive and sparse PK samples were collected over 48 weeks. Existing drug-specific pediatric PopPK models for ABC (2-compartment), DTG (1-compartment), and 3TC (1-compartment) were applied to the IMPAACT 2019 drug concentration data without re-estimation (external validation) of PopPK parameters. Drug exposures were then simulated across World Health Organization weight bands for children weighing ≥ 6 to < 40 kg for each drug and compared with pre-defined exposure target ranges. Goodness-of-fit and visual predictive check plots demonstrated that the previously developed pediatric PopPK models sufficiently described and predicted the data. Thus, new PopPK models describing the IMPAACT 2019 data were unnecessary. Across weight bands, the predicted geometric mean (GM) for ABC AUC0–24 ranged from 14.89 to 18.50 μg*h/ml, DTG C24 ranged from 0.74 to 0.95 μg/ml, and 3TC AUC0–24 ranged from 10.50 to 13.20 μg*h/ml. These exposures were well within the pre-defined target ranges set for each drug. This model-based approach leveraged existing pediatric data and models to confirm dosing of ABC/DTG/3TC FDC formulations in children with HIV-1. This analysis supports ABC/DTG/3TC FDC dosing in children weighing ≥ 6 kg.

Abstract Background Pregnant people with coronavirus disease 2019 (COVID-19) experience higher risk for severe disease and adverse pregnancy outcomes, but no pharmacokinetic (PK) data exist to support dosing of COVID-19 therapeutics during pregnancy. We report PK and safety data for intravenous remdesivir in pregnancy. Methods IMPAACT 2032 was a phase 4 prospective, open-label, nonrandomized opportunistic study of hospitalized pregnant and nonpregnant women receiving intravenous remdesivir as part of clinical care. Intensive PK sampling was performed on infusion days 3, 4, or 5 with collection of plasma and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Safety data were recorded from first infusion through 4 weeks after last infusion and at delivery. Geometric mean ratios (GMR) (90% confidence intervals [CI]) of PK parameters between pregnant and nonpregnant women were calculated. Results Fifty-three participants initiated remdesivir (25 pregnant; median gestational age, 27.6 weeks; interquartile range, 24.9–31.0 weeks). Plasma exposures of remdesivir, its 2 major metabolites (GS-704277 and GS-441524), and the free remdesivir fraction were similar between pregnant and nonpregnant participants. Concentrations of the active triphosphate (GS-443902) in PBMCs increased 2.04-fold (90% CI, 1.35–3.03) with each additional infusion in nonpregnant versus pregnant participants. Three adverse events in nonpregnant participants were related to treatment (1 grade 3; 2 grade 2 resulting in treatment discontinuation). There were no treatment-related adverse pregnancy outcomes or congenital anomalies detected. Conclusions Plasma remdesivir PK parameters were comparable between pregnant and nonpregnant women, and no safety concerns were identified based on our limited data. These findings suggest no dose adjustments are indicated for intravenous remdesivir during pregnancy. Clinical Trials Registration NCT04582266.

Background: Limited data exist on bictegravir pharmacokinetics in pregnancy among persons with HIV (PWH) and infant washout. Setting: Nonrandomized, open-label, multi-center phase-IV prospective study of bictegravir pharmacokinetics and safety in pregnant PWH and their infants. Methods: Steady-state 24-hour pharmacokinetic sampling of oral bictegravir 50 mg once daily (a component of fixed-dose combination bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide) during the 2 nd and 3 rd trimesters and postpartum was performed. Cord blood and infant washout samples were collected. Total and free bictegravir concentrations were measured by validated LC-MS/MS methods. Within-participant geometric mean ratios (GMR) with 90% confidence intervals (CI) were calculated to compare pharmacokinetics between 2 nd and 3 rd trimester versus postpartum. Infant HIV testing results were obtained. Results: Twenty-seven maternal-infant pairs enrolled. Bictegravir AUC 0-24 was 46% lower in the 2 nd trimester (n = 12; P = 0.002; GMR 0.54; 90% CI: 0.43-0.69) and 52% lower in the 3 rd trimester (n=24; P < 0.0001; GMR 0.48; 90% CI: 0.43-0.55), compared to postpartum. C 24 concentrations were above the estimated bictegravir protein-adjusted EC 95 of 0.162 µg/mL. The median ratio of cord-to-maternal blood concentration was 1.38 (n=17; quartiles: 1.17, 1.63). Median T 1/2 for infant bictegravir washout was 33.2 hours (quartiles: 25.7, 45.9) with a Cmax of 2.06 µg/mL (quartiles: 1.37, 2.72). 88-92% of participants maintained suppression <40 copies/mL throughout pregnancy and postpartum. All available infant HIV testing results were negative. The safety profile for pregnant PWH and infants was acceptable. Conclusions: Bictegravir exposure was lower during pregnancy compared to postpartum, yet C 24 concentrations were greater than the bictegravir protein-adjusted EC 95 .