IMPORTANCE Long-term survival data from clinical trials show that survival curves of patients with advanced melanoma treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs) gradually reach a plateau, suggesting that patients have a chance of achieving long-term survival. OBJECTIVE To investigate long-term survival in patients with advanced melanoma treated with ICIs outside clinical trials. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Cohort study using prospectively collected data from the nationwide Dutch Melanoma Treatment Registry, including patients in the Netherlands with advanced melanoma treated with first-line ICIs from 2012 to 2019. Data were analyzed from January to September 2023. EXPOSURES Patients were treated with first-line ipilimumab-nivolumab, antibodies that target programmed cell death (anti–PD-1), or ipilimumab. MAIN OUTCOMES AND MEASURES Progression-free survival (PFS) and melanoma-specific survival were analyzed, and a Cox proportional hazards model was used to investigate factors associated with PFS after reaching partial response (PR) or complete response (CR). RESULTS A total of 2490 patients treated with first-line ICIs were included (median [IQR] age, 65.0 [55.3-73.0] years; 1561 male patients [62.7%]). Most patients had an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 1 or lower (2202 patients [88.5%]) and normal lactate dehydrogenase levels (1715 patients [68.9%]). PFS for all patients was 23.4% (95% CI, 21.7%-25.2%) after 3 years and 19.7% (95% CI, 18.0%-21.4%) after 5 years. Overall survival for all patients was 44.0% (95% CI, 42.1%-46.1%) after 3 years and 35.9% (95% CI, 33.9%-38.0%) after 5 years. Patients with metastases in 3 or more organ sites had a significantly higher hazard of progression after reaching PR or CR (adjusted hazard ratio, 1.37; 95% CI, 1.11-1.69). CONCLUSIONS AND RELEVANCE This cohort study of patients with advanced melanoma treated with ICIs in clinical practice showed that their survival reached a plateau, comparable with patients participating in clinical trials. These findings can be used in daily clinical practice to guide long-term surveillance strategies and inform both physicians and patients regarding long-term treatment outcomes.

Abstract Recent work has shown evidence for the prognostic significance of tumor infiltrating B cells (B‐TIL) in high grade serous ovarian carcinoma (HGSOC), the predominant histological subtype of ovarian cancer. However, it remains unknown how the favorable prognosis associated with B‐TIL relates to the current standard treatments of primary debulking surgery (PDS) followed by chemotherapy or (neo‐)adjuvant chemotherapy (NACT) combined with interval debulking surgery. To address this, we analyzed the prognostic impact of B‐TIL in relationship to primary treatment and tumor infiltrating T cell status in a highly homogenous cohort of HGSOC patients. This analysis involved a combined approach utilizing histological data and high‐dimensional flow cytometry analysis. Our findings indicate that while HGSOC tumors pre‐treated with NACT are infiltrated with tumor‐reactive CD8 + and CD4 + TIL subsets, only B‐TIL and IgA plasma blasts confer prognostic benefit in terms of overall survival. Importantly, the prognostic value of B‐TIL and IgA plasma blasts was not restricted to patients treated with NACT, but was also evident in patients treated with PDS. Together, our data point to a critical prognostic role for B‐TIL in HGSOC patients independent of T cell status, suggesting that alternative treatment approaches focused on the activation of B cells should be explored for HGSOC.

TPS9615 Background: Adjuvant anti-PD1 (nivolumab or pembrolizumab) has been shown to improve relapse free survival for patients with high-risk stage II melanoma (IIB-C). However, this therapy probably won’t be reimbursed as standard of care in most European countries due to high costs, and the benefit-risk-ratio. For macroscopic stage III melanoma, neoadjuvant ipilimumab (IPI; anti-CTLA4) plus nivolumab (NIVO; anti-PD1) has been shown to induce high pathologic response rates in the resected lymph nodes, long-term event free survival, and this schedule is currently being compared to adjuvant NIVO in a phase 3 study (NCT04949113). This combination schedule, however, is unsuitable for earlier disease stages, due to high costs and clinical toxicity. In preclinical models, a local tumor draining lymph node directed delivery of anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 has been demonstrated to outperform systemic administration on induction of T-cell proliferation and tumor control. In patients, local delivery of anti-PD-1 or anti-CTLA-4 has been suggested to be equally effective in tumor control with a reduction of adverse events. These data have formed the rationale for testing intradermal injections at the excision site of the primary tumor with IPI and NIVO prior to the re-excision and sentinel node procedure in high-risk stage II melanoma patients. Methods: This multicenter, dose-escalating phase Ib/II trial, using a Simon’s two-stage design, is the first trial to test feasibility and efficacy of intradermal IPI plus NIVO in high-risk stage II melanoma patients. In total 21 to 80 patients, diagnosed with a stage T3-4 cutaneous melanoma with ≥ 50% chance of positive sentinel node, naïve for re-excision, sentinel node surgery and immunotherapy, will be included in this trial. Patients will receive 2 cycles of intradermal IPI 0.5 mg + NIVO 1 mg at the excision site of the primary melanoma (every 3 weeks; arm A); 6 cycles intradermal IPI 0.5 mg + NIVO 1 mg (every week; arm B); 2 cycles intradermal IPI 10 mg + NIVO 20 mg (every 3 weeks, arm C); or 2 cycles of intravenous nivolumab 240 mg every 3 weeks combined with the most optimal intradermal regimen of IPI + NIVO (based on the results of arm A, B or C) in arm D. In week 6, patients will undergo sentinel node surgery, whereafter only patients with a non-MPR (>10% vital tumor) will be treated with adjuvant anti-PD1 according to current standard of care. We expect the first patient to be enrolled in March 2024and to be accruing for 1-1.5 years. Clinical trial information: NCT06240143 .

ABSTRACT Patient-derived expression profiles of cancers can provide insight into transcriptional changes that underlie reprogrammed metabolism in cancer. These profiles represent the average expression pattern of all heterogeneous tumor and non-tumor cells present in biopsies of tumor lesions. Therefore, subtle transcriptional footprints of metabolic processes can be concealed by other biological processes and experimental artifacts. We, therefore, performed consensus Independent Component Analyses (c-ICA) with 34,494 bulk expression profiles of patient-derived tumor biopsies, non-cancer tissues, and cell lines. c-ICA enabled us to create a transcriptional metabolic landscape in which many robust metabolic transcriptional components and their activation score in individual samples were defined. Here we demonstrate how this landscape can be used to explore associations between the metabolic transcriptome and drug sensitivities, patient outcomes, and the composition of the immune tumor microenvironment. The metabolic landscape can be explored at http://www.themetaboliclandscapeofcancer.com .

Background:

 The introduction of immune checkpoint inhibitors (ICI) has been a significant breakthrough in the field of oncology. However, removal of the brake on the immune system by ICI therapy can lead to serious auto-immune related adverse events (irAEs). One of the most common rheumatic irAEs is a polymyalgia rheumatica (PMR)-like syndrome, termed ICI-PMR [1]. To date, it remains to be elucidated whether ICI-PMR is a true form of primary PMR or a separate disease entity. Moreover, the optimal management of ICI-PMR is unclear, despite concerns that immunosuppressive therapy may negatively impact the anti-tumour effects of ICI therapy. 

Objectives:

 To compare clinical characteristics, imaging findings and treatment requirements of patients with ICI-PMR and primary PMR. 

Methods:

 This single centre, retrospective cohort study compared patients with PMR secondary to ICI therapy for cancer (ICI-PMR; n=15) to patients with primary PMR (n=37). ICI-PMR was defined as a PMR-like syndrome occurring in patients who received at least one cycle of ICI, and who demonstrated predominant pain and stiffness in the shoulder and hip girdle, with ultrasonography and/or ¹⁸F-FDG-PET/CT demonstrating inflammation in at least two sites (i.e. two shoulders, two hips, or one shoulder and one hip). A comparison was made between clinical symptoms, laboratory markers, ultrasonography, ¹⁸F-FDG-PET/CT findings and treatment requirements related to PMR. 

Results:

 Patients with ICI-PMR less frequently fulfilled the EULAR/ACR classification criteria for PMR (n=10; 67%) than patients with primary PMR (n=36; 97%). Morning stiffness, weight loss and elevation of the ESR were less frequently seen in patients with ICI-PMR. No differences were observed regarding the presence of inflammatory lesions on ultrasound of the shoulders and hips between the two groups. However, the metabolic activity at these inflamed sites, as determined by¹⁸F-FDG-PET/CT, was significantly lower in the ICI-PMR group. The ICI-PMR group could be managed with lower initial glucocorticoid doses than typically needed in primary PMR. Eleven patients with ICI-PMR (73%) could be successfully managed with a prednisolone equivalent of ≤10mg daily, or no oral glucocorticoids at all. Oral glucocorticoid therapy could be tapered more quickly in the ICI-PMR group than in the primary PMR group (Figure 1), irrespective of ICI therapy continuation after ICI-PMR diagnosis. ICI therapy was continued without interruption at time of ICI-PMR diagnosis in eight patients (53%). In three (20%) patients, ICI therapy was eventually stopped at least partly due to ICI-PMR. ICI therapy led to good anti-tumour responses in most patients, with cancer progression observed only in three (23%) out of 13 patients with tumour response data available. 

Conclusion:

 Our findings support the notion that ICI-PMR is a different disease entity than primary PMR, and should be considered as a PMR-like syndrome. Although ICI-PMR and primary PMR share a cluster of symptoms related to inflammation in the shoulder and hip girdle, ICI-PMR is associated with less intense inflammation and a markedly lower treatment requirement than primary PMR. Although subsequent studies are necessary, our findings provide a framework for the diagnostic and therapeutic approach to this PMR-like-syndrome. 

REFERENCES:

 [1] Kostine M, Rouxel L, Barnetche T, et al. Rheumatic disorders associated with immune checkpoint inhibitors in patients with cancer - Clinical aspects and relationship with tumour response: A single-centre prospective cohort study. Ann Rheum Dis. 2018;77:393–8. 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 Kornelis van der Geest speaker fee from Roche, research support from AbbVie, Olof Vermeulen: None declared, Elisabeth Brouwer speaker fee for a talk on GCA at a post EULAR symposium in the Netherlands, Riemer H.J.A. Slart unrestricted research grants by Pfizer and Siemens Healthineers, Maria Sandovici: None declared, Abraham Rutgers advisory board GSK, Chemocentryx, T. Jeroen Hiltermann advisory boards for Pfizer and BMS, research support from Roche, BMS and Astra Zeneca, Birgitta Hiddinga: None declared, Sjoukje Oosting invited speaker for Merck and Travel Congress Management B.V., advisory board of Bristol Myers Squibb and Genmab; unpaid member of steering and safety monitoring committee of ALX Oncology., research grants form Merck, Novartis, Pfizer; product samples of Celldex, Novartis and Pfizer., Mathilde Jalving advisory board Pierre Fabre, BMS, Astra Zeneca, Albert de Heij: None declared, Daan Knapen: None declared, Geke Hospers consultancy/advisory relationships with Amgen, Bristol-Myers Squibb, Roche, MSD, Pfizer, Novartis, Sanofi, Pierre Fabre, search grants from Bristol-Myers Squibb, Seerave.

The aim of this study was to describe the long-term outcome of asymptomatic BRCA1/2 germline pathogenic variant (GPV) carriers with high-grade serous carcinoma (HGSC) in their risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) specimen.

Serous tubal intraepithelial carcinoma (STIC) is regarded as the origin of most high-grade serous carcinomas (HGSC). After a diagnosis of isolated STIC, risk of developing HGSC is substantial. Since surveillance cannot detect HGSC in time to cure the disease, there is no consensus on the optimal treatment after a diagnosis of isolated STIC, but chemotherapy is considered one of the possible strategies. In this case report, we describe 2 women with advanced-stage HGSC treated with 3 cycles of neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery. In both women, histopathological examination showed a complete histopathological tumor response, but a vital STIC was found in both cases. The 2 cases presented here indicate that STICs may not respond to chemotherapy. Further research focused on the underlying biology and chemosensitivity of STIC, as well as the effectiveness of treatment to prevent HGSC in case of isolated STIC, is needed.