Abstract The human brain undergoes age‐related microstructural alterations across the lifespan. Soma and Neurite Density Imaging (SANDI), a novel biophysical model of diffusion MRI, provides estimates of cell body (soma) radius and density, and neurite density in gray matter. The goal of this cross‐sectional study was to assess the sensitivity of high‐gradient diffusion MRI toward age‐related alterations in cortical microstructure across the adult lifespan using SANDI. Seventy‐two cognitively unimpaired healthy subjects (ages 19–85 years; 40 females) were scanned on the 3T Connectome MRI scanner with a maximum gradient strength of 300mT/m using a multi‐shell diffusion MRI protocol incorporating 8 b ‐values and diffusion time of 19 ms. Intra‐soma signal fraction obtained from SANDI model‐fitting to the data was strongly correlated with age in all major cortical lobes ( r = −0.69 to −0.60, FDR‐ p < 0.001). Intra‐soma signal fraction ( r = 0.48–0.63, FDR‐ p < 0.001) and soma radius ( r = 0.28–0.40, FDR‐ p < 0.04) were significantly correlated with cortical volume in the prefrontal cortex, frontal, parietal, and temporal lobes. The strength of the relationship between SANDI metrics and age was greater than or comparable to the relationship between cortical volume and age across the cortical regions, particularly in the occipital lobe and anterior cingulate gyrus. In contrast to the SANDI metrics, all associations between diffusion tensor imaging (DTI) and diffusion kurtosis imaging metrics and age were low to moderate. These results suggest that high‐gradient diffusion MRI may be more sensitive to underlying substrates of neurodegeneration in the aging brain than DTI and traditional macroscopic measures of neurodegeneration such as cortical volume and thickness.

Motivation: In vivo mapping of exchange between intra-neurite and extracellular water in gray matter is challenging, as the required strong diffusion weighting significantly reduces the signal-to-noise ratio. Goal(s): We aim to demonstrate the feasibility of in vivo neurite exchange imaging using the state-of-the-art Connectome 2.0 scanner equipped with high-performance gradient system (Gmax=500mT/m, (dG/dt)max=600T/m/s). Approach: We acquired in vivo diffusion MRI measurements with multiple diffusion times (13-30ms) up to b-values of 17.5ms/&mu;m2 on 5 human subjects. Anisotropic K&auml;rger model (NEXI/SMEX) was used to estimate the exchange time from the diffusion data. Results: The exchange time across the cortical ribbon is around 16ms. Impact: The high performance gradient system on the Connectome 2.0 scanner enables in vivo mapping of water exchange time in gray matter, providing a tool to study neurite permeability in the healthy human brain and a variety of neuropsychiatric disorders.

Motivation: Noninvasive quantification of axon diameter in the living human brain offers valuable insights into the mesoscopic organization of white matter. Current methods for mapping axon diameter using diffusion MRI are limited by gradient strength. Goal(s): To evaluate the sensitivity of axon diameter mapping to small diameter axons on the Connectome 2.0 scanner (Gmax=500mT/m) compared to the original Connectome scanner (Gmax=300mT/m). Approach: The AxCaliber-SMT model was fitted to diffusion MRI data in 10 healthy subjects scanned on Connectome 2.0 and Connectome 1.0. Results: Median axon diameter in the corticospinal tract was 2.63um on Connectome 2.0 and 4.00um on Connectome 1.0. Impact: Connectome 2.0 pushes the resolution limit and signal-to-noise ratio of axonal diameter mapping, allowing for greater sensitivity toward small diameter axons at the individual level for a variety of neuroscientific and clinical applications.

Motivation: The Connectome 2.0 MRI scanner equipped with 500 mT/m gradient strength and 600 T/m/s slew rate is expected to advance gray matter microstructural characterization within the living human brain. Goal(s): To compare Soma And Neurite Density imaging (SANDI) metrics obtained from Connectome 2.0 and 1.0. Approach: We applied SANDI model fitting to diffusion MRI data acquired from 10 healthy subjects scanned on the Connectome 2.0 and 1.0 scanners. Results: We observed lower soma radius throughout the cortex on Connectome 2.0 compared to Connectome 1.0. SANDI metrics from Connectome 2.0 exhibited considerable contrast within the sensorimotor cortex that wasn&rsquo;t apparent on Connectome 1.0. Impact: The Connectome 2.0 MRI scanner with 500 mT/m gradients advances non-invasive characterization of gray matter microstructure in the living human brain and enables mapping of real differences in cyto- and myeloarchitecture with greater sensitivity compared to the original Connectome scanner.

Motivation: Findings of this study help clarify the microstructural substrate of network-based gray matter (GM) atrophy and improve current understanding of network concepts in multiple sclerosis (MS). Goal(s): The goal of this study was to assess network behavior of microstructural alterations in atrophy-prone GM. Approach: We leveraged high gradient diffusion MRI to probe GM at the mesoscopic scale by using the SANDI (Soma and Neurite Density Imaging) method. Results: Our results demonstrated decreased cell body density in atrophy-prone GM of MS, which correlates with clinical disability. Further, covariance of localized GM microstructural alteration suggests that neuronal loss may relate in part to network-based effects. Impact: Decreased cell body density in atrophy-prone gray matter in multiple sclerosis is correlated with clinical disability and exhibits network behavior. Findings may support future development of quantitative non-invasive methods for sensitive monitoring of disease progression to enable prompt clinical intervention.

Motivation: Axon diameter and myelination are essential for conduction of action potentials and therefore related to brain function. However, the relationships between them in white matter (WM) across different species are not well understood. Goal(s): To investigate the relationship between axon diameter and myelination in human and macaque brain WM. Approach: We estimate axon diameter and myelin water fraction (MWF), and derive fiber g-ratio, using macaque and human brain data acquired on a preclinical scanner. Results: Microstructure parameters exhibit consistent patterns across WM tracts and species. Regions with smaller axons tend to have higher packing density and MWF; fiber g-ratio is relatively stable. Impact: The weak correlations between dMRI measures and MWF suggest they can provide complementary information about fiber morphology. The regional variations of these microstructure measures will be baseline for investigating changes in abnormal tissue conditions such as demyelination and axonal loss.

Motivation: Cortical lesions are linked to irreversible cortical atrophy as well as cognitive impairment in multiple sclerosis. High-gradient diffusion MRI is sensitive to the microstructural substrate of neurodegeneration in multiple sclerosis. Goal(s): To identify in-vivo patterns of cell body density alterations, quantified by advanced diffusion MRI, in and surrounding focal cortical demyelination in people with multiple sclerosis. Approach: The intra-cellular signal fraction, reflective of cell body density, was compared between cortical lesions, perilesional and normal-appearing cortex. Results: Multiple sclerosis-related decreases in intra-cellular signal fraction were seen in cortical lesions compared to perilesional and normal-appearing cortex. Impact: High-gradient diffusion MRI has the potential to identify cortical cell body loss in-vivo, potentially attributable to focal demyelination, relevant for cognition.

Motivation: Our previous study in humans found changes in vascular structure in AD/MCI patients but its time course and relationship to AD pathology were unknown. Goal(s): The aim of this study was to assess alterations in the structure and function of blood vessels in transgenic mouse models of AD. Approach: Litters with all four genotypes (wild-type, A&beta; only, tau only, and A&beta;+tau) underwent perfusion MRI and vessel size imaging as part of a longitudinal study. Results: The vessel size correlates significantly with cerebral blood volume and blood flow in the hippocampus. No group difference was found at the baseline pre-symptom stage. Impact: Success in this study, in conjunction with ex-vivo microscopy, will enhance our ability to interpret in vivo vascular imaging in people and enable us to identify individuals for vasculature-targeted therapies and evaluate how interventions may ameliorate vascular health in AD.

Motivation: While most biophysical models in brain white matter estimate Gaussian compartment parameters, characteristic length scales of tissue microstructure can only be obtained from non-Gaussian features. Goal(s): To introduce time dependence into the Standard Model of diffusion; to in vivo evaluate non-Gaussian signatures of diffusion in intra- and extra-neurite spaces, irrespective of neurite orientation dispersion. Approach: We perform diffusion measurements on the Connectome 2.0 scanner in healthy volunteers at short times (13-30 ms) and estimate time-dependent diffusion parameters using GPU-accelerated fitting. Results: Time-dependent diffusion signals up to 2nd-order in spherical harmonics provide sensitivity potentially related to axonal beadings and packing correlation length. Impact: We demonstrated the feasibility of mapping time-dependent diffusion in human white matter in vivo using the Connectome 2.0 scanner. This potentially provides novel biomarkers sensitive to axon beadings and packing length scales for investigation of neurological disorders.