Abstract Aims Inflammation is an important driver of hypertension. Periodontitis is a chronic inflammatory disease, which could provide a mechanism for pro-hypertensive immune activation, but evidence of a causal relationship in humans is scarce. We aimed to investigate the nature of the association between periodontitis and hypertension. Methods and results We performed a two-sample Mendelian randomization analysis in the ∼750 000 UK-Biobank/International Consortium of Blood Pressure-Genome-Wide Association Studies participants using single nucleotide polymorphisms (SNPs) in SIGLEC5, DEFA1A3, MTND1P5, and LOC107984137 loci GWAS-linked to periodontitis, to ascertain their effect on blood pressure (BP) estimates. This demonstrated a significant relationship between periodontitis-linked SNPs and BP phenotypes. We then performed a randomized intervention trial on the effects of treatment of periodontitis on BP. One hundred and one hypertensive patients with moderate/severe periodontitis were randomized to intensive periodontal treatment (IPT; sub- and supragingival scaling/chlorhexidine; n = 50) or control periodontal treatment (CPT; supragingival scaling; n = 51) with mean ambulatory 24-h (ABPM) systolic BP (SBP) as primary outcome. Intensive periodontal treatment improved periodontal status at 2 months, compared to CPT. This was accompanied by a substantial reduction in mean SBP in IPT compared to the CPT (mean difference of −11.1 mmHg; 95% CI 6.5–15.8; P < 0.001). Systolic BP reduction was correlated to periodontal status improvement. Diastolic BP and endothelial function (flow-mediated dilatation) were also improved by IPT. These cardiovascular changes were accompanied by reductions in circulating IFN-γ and IL-6 as well as activated (CD38+) and immunosenescent (CD57+CD28null) CD8+T cells, previously implicated in hypertension. Conclusion A causal relationship between periodontitis and BP was observed providing proof of concept for development of clinical trial in a large cohort of hypertensive patients. ClinicalTrials.gov: NCT02131922.

Introduction: The function of the cardiovascular system is regulated by sphingosine-1-phosphate (S1P) signaling. Vascular sphingosine kinase 1 (Sphk1), an S1P-producing enzyme, is upregulated in hypertension (HTN), and mice lacking Sphk1 globally exhibit alleviated AngII-induced HTN. Identifying cellular mechanisms providing this protection remains challenging due to the pleiotropic action of S1P. Aim: To identify the contributions of Sphk1 within endothelial cells (ECs) or vascular smooth muscle cells (SMCs) to the blood pressure-lowering effect of global Sphk1 deletion in mice. Methods: Mice lacking Sphk1 either in SMCs or ECs were generated using the Cre-loxP system. Male mice were infused with AngII (490 ng/min/kg for 14 days), using osmotic minipumps, to induce HTN. Systolic blood pressure (SBP) was monitored, and vascular structure and function were examined ex vivo using wire/pressure myography and histological analysis. To identify key mechanistic pathways, RNA Sequencing was performed in mouse aortas and mesenteric arteries, followed by Gene set enrichment analysis. The expression patterns of the identified genes were confirmed by RT-qPCR and Western Blotting in mouse arteries and human internal mammary arteries (IMAs). Results: The lack of Sphk1 in SMC conferred significant protection against HTN (mean SBP±SD 132±14.6 mmHg vs. 168±14.3 mmHg as compared to WT flox/flox control, p<0.05, Fig. 1), while EC KO- Sphk1 developed HTN to the same extent as WT flox/flox controls (mean SBP±SD: 166±22.8 mmHg vs. 171±27.7 mmHg respectively). Lower SBP in SMC KO- Sphk1 in HTN was associated with a significantly reduced myogenic tone of mesenteric arteries and lower expression of Rock1/2. In spite of impaired HTN development, mesenteric arteries of AngII-infused SMC KO- Sphk1 mice were significantly stiffer and showed impaired vasorelaxations compared to the control arteries of AngII-infused WT mice, which was associated with excessive fibronectin 1 deposition. Likewise, an inverse correlation between FN1 and SPHK1 protein expression was observed in human IMAs. Conclusion: Our findings indicate a prevailing role of SMC-derived Sphk1 in the regulation of myogenic tone as an important molecular regulator of AngII-induced HTN.

Background: Cardiovascular diseases, including chronic heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), pose a substantial global health burden, emphasizing the need for better understanding of their genetic and immune-related mechanisms. While the immune system, particularly human leukocyte antigens (HLAs), has garnered attention in cardiovascular research, their specific role in HFrEF remains unclear. This study aims to explore the association between HLA alleles and cardiovascular risk in HFrEF, focusing on disease progression, prognosis, and underlying mechanisms. Methods and Results: Ninety-six chronic HFrEF patients underwent four-digit HLA typing analysis in a case-control study. Analysis of HLA alleles revealed the HLA-DR2 family (mostly HLA-DRB5*0101) carried by 14 patients (15.1%). HLA-DR2 showed the highest significant association with mortality. Additional cohort analysis confirmed elevated cardiac injury markers, including Troponin T, in HLA-DR2 carriers, independent of renal function. Multivariate analysis revealed a higher incidence of myocardial infarction in DRB5 carriers, while non-carriers had higher associations with stroke, CKD, and hyperuricemia. Analysis of 3000 plasma proteins from 30,000 UK participants also showed increased inflammatory (TIMD4,CD80) and CV risk associated (IGFBP7) markers were strongly elevated in HLA-DR2 subjects. Mechanistic insights were obtained through CITE-seq analysis of immune cells from HLA-DR2 carriers and non-carriers, revealing enhanced antigen presentation and pro-inflammatory gene expression in carriers. Functional experiments confirmed that silencing HLA-DRB5 in macrophages reduced antigen presentation and T cell activation. HLA-DR2 carriers also exhibited greater T cell activation and polarization, with HLA-DR2 (specifically HLA-DRB5*0101 allele) silencing in dendritic cells diminishing T cell invasion potential into cardiac organoids. Conclusions: This study associates HLA-DR2 alleles, specifically HLA-DRB5*0101, with prognosis in chronic heart failure and myocardial injury, indicating an increased risk for cardiovascular pathology in carriers. These findings underscore the potential of HLA typing for enhancing risk stratification and informing targeted therapies in HFrEF. Further research is warranted to explore targeted treatments for HLA-DRB5 carriers, offering potential avenues for precision medicine in managing heart failure.