The higher voltage blocking capability and faster switching speed of silicon-carbide (SiC) mosfets have the potential to replace Si insulated gate bipolar transistors (IGBTs) in medium-/low-voltage and high-power applications. In this paper, a state-of-the-art commercially available 325 A, 1700 V SiC mosfet module has been fully characterized under various load currents, bus voltages, and gate resistors to reveal their switching capability. Meanwhile, Si IGBT modules with similar power ratings are also tested under the same conditions. From the test results, several interesting points have been obtained: different to the Si IGBT module, the over-shoot current of the SiC mosfet module increases linearly with the increase of the load current and it has been explained by a model of the over-shoot current proposed in this paper; the induced negative gate voltage due to the complementary device turn-off (crosstalk effect) is more harmful to the SiC mosfet module than the induced positive gate voltage during turn-on when the gate off-voltage is -6 V; the maximum dv/dt and di/dt (electromagnetic interference) during switching transients of the SiC mosfet module are close to those of the Si IGBT module when the gate resistance is larger than 8 Ω but the switching loss of the SiC mosfet module is much smaller; the switching losses of the Si IGBT module are greater than those of the SiC mosfet module even when the gate resistance of the former is reduced to zero. An accurate power loss model, which is suitable for a three-phase two-level converter based on SiC mosfet modules considering the power loss of the parasitic capacitance, has been presented and verified in this paper. From the model, a 96.2% efficiency can be achieved at the switching frequency of 80 kHz and the power of 100 kW.

Promyelocytic leukemia protein (PML) nuclear bodies (NBs) are essential in regulating tumor suppression, antiviral response, inflammation, metabolism, aging, and other important life processes. The re-assembly of PML NBs might lead to an ~100% cure of acute promyelocytic leukemia. However, until now, the molecular mechanism underpinning PML NB biogenesis remains elusive due to the lack of structural information. In this study, we present the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structure of the PML dimer at an overall resolution of 5.3 Å, encompassing the RING, B-box1/2 and part of the coiled-coil (RBCC) domains. The integrated approach, combining crosslinking and mass spectrometry (XL-MS) and functional analyses, enabled us to observe a unique folding event within the RBCC domains. The RING and B-box1/2 domains fold around the α3 helix, and the α6 helix serves as a pivotal interface for PML dimerization. More importantly, further characterizations of the cryo-EM structure in conjugation with AlphaFold2 prediction, XL-MS, and NB formation assays, help unveil an unprecedented octopus-like mechanism in NB assembly, wherein each CC helix of a PML dimer (PML dimer A) interacts with a CC helix from a neighboring PML dimer (PML dimer B) in an anti-parallel configuration, ultimately leading to the formation of a 2 µm membrane-less subcellular organelle.

Mixed lineage kinase domain–like pseudokinase (MLKL) initiates necroptosis and could serve as a therapeutic target related to a series of human diseases. Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) are useful tools for degrading pathological proteins and blocking disease processes. Using computer-aided modeling and molecular dynamics simulations, we developed a series of covalent MLKL PROTACs by linking and optimizing a theophylline derivative that covalently targets MLKL. Via structure–activity relationship studies, MP-11 was identified as a potent MLKL PROTAC degrader. Furthermore, MP-11 showed lower toxicity than the original MLKL ligand, exhibiting nanomolar-scale antinecroptotic activity on human cell lines. Xenograft model studies showed that MP-11 effectively degraded MLKL in vivo. Importantly, our study demonstrates that the covalent binding strategy is an effective approach for designing MLKL-targeting PROTACs, serving as a model for developing PROTACs to treat future necroptosis-related human diseases.

Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) is the most promising target for the treatment of triple-negative breast cancer (TNBC). However, its inherent resistant and acquired drug resistance limits its potential clinical application. Recently it has been shown that cyclin-dependent kinases 4/6 (CDK4/6) inhibitors can reincrease the sensitivity of TNBC cells to BRD4 inhibitors by combination therapy, so we designed a series of dual target CDK6/BRD4 inhibitors. Among the newly synthesized compounds,