Abstract Metastatic spinal tumors are increasingly prevalent due to advancements in cancer treatment, leading to prolonged survival rates. This rising prevalence highlights the need for developing more effective therapeutic approaches to address this malignancy. Boron neutron capture therapy (BNCT) offers a promising solution by delivering targeted doses to tumors while minimizing damage to normal tissue. In this study, we evaluated the efficacy and safety of BNCT as a potential therapeutic option for spine metastases in mouse models induced by A549 human lung adenocarcinoma cells. The animal models were randomly allocated into three groups: untreated ( n = 10), neutron irradiation only ( n = 9), and BNCT ( n = 10). Each mouse was administered 4‐borono‐L‐phenylalanine (250 mg/kg) intravenously, followed by measurement of boron concentrations 2.5 h later. Overall survival, neurological function of the hindlimb, and any adverse events were assessed post irradiation. The tumor‐to‐normal spinal cord and blood boron concentration ratios were 3.6 and 2.9, respectively, with no significant difference observed between the normal and compressed spinal cord tissues. The BNCT group exhibited significantly prolonged survival rates compared with the other groups (vs. untreated, p = 0.0015; vs. neutron‐only, p = 0.0104, log‐rank test). Furthermore, the BNCT group demonstrated preserved neurological function relative to the other groups (vs. untreated, p = 0.0004; vs. neutron‐only, p = 0.0051, multivariate analysis of variance). No adverse events were observed post irradiation. These findings indicate that BNCT holds promise as a novel treatment modality for metastatic spinal tumors.

Abstract BACKGROUND Boron neutron capture therapy (BNCT) is a biologically targeted particle therapy that utilizes the capture reaction between boron and neutrons. Theoretically, tumor cell-selective boron uptake allows for tumor-selective therapy. Recently, BNCT using an accelerator neutron source has been initiated in the area of head and neck cancers and is expected to expand its application to brain tumors. In addition to boronophenylalanine (BPA), which is used in clinical practice, clinical trials for malignant gliomas have been conducted in the past using sodium borocaptate (BSH) in combination. However, to date, surprisingly few reports have accurately evaluated the validation of BNCT with BPA and BNCT with BPA/BSH in animal models. In the present study, we performed a basic research-based validation of BPA/BSH combined BNCT that has been performed in clinical trials in the past. METHODS Brain tumor models of F98 rat malignant glioma brain tumors were prepared. BPA and BSH were administered intravenously 2.5 hours and 12 hours before BNCT were performed, respectively. Each F98 rat malignant glioma brain tumor model was neutron irradiated and evaluated using Kaplan-Meier survival curves. RESULTS No significant difference in survival was observed in the BSH alone group compared to the untreated group. A significant difference in survival was observed in the BPA alone group compared to the untreated group. The BPA/BSH combination group had the longest median survival and a significant difference in survival compared to the untreated group. A significant difference in survival was observed between the BPA/BSH combination group and the BSH alone group. CONCLUSION The combination of BPA and BSH improved BNCT efficacy and prolonged survival. The combination of BPA and BSH, existing boron compounds, is a pioneering method of boron neutron capture therapy using two and more boron compounds, and its use is presumed to have been highly rational.

Abstract This study aims to expand the application scope of boron neutron capture therapy (BNCT) for BPA-insensitive cancers. To apply BNCT in the treatment of brain tumors, convection-enhanced delivery (CED) is used as the drug administration method. CED is expected to enhance therapeutic efficacy by delivering drugs directly to tumor tissues. Therefore, the development of BNCT necessitates planning non-clinical trials from both pharmaceutical and medical device perspectives, including tests on standards, quality, and safety for clinical trial implementation. Previous investigations have demonstrated the high efficacy of BNCT using PBC-IP, a novel boron carrier targeting folate receptors, in a rat brain tumor model administered via CED. The group receiving PBC-IP CED irradiation alone showed 50% long-term survival (over 90 days), significantly outperforming the BNCT using intravenously administered boronophenylalanine (BPA) (MST: 37.0 days) used in clinical settings. Furthermore, studies on catheter insertion positions and neutron irradiation timing indicated that maintaining efficacy when administering drugs to the tumor margin and during the treatment window post-drug administration is feasible.Non-clinical trials, unlike routine basic investigations, are conducted following prior consultations with regulatory authorities, a process unfamiliar to many clinicians. Specific tests include general toxicity studies using rats and dogs. The results of these studies inform clinical trial planning and are essential for submission during regulatory consultations for clinical trial approval. As part of clinical trial preparation, drug efficacy evaluations and catheter performance data are considered to explore the clinical positioning of this drug in the treatment of malignant gliomas. Based on these findings, clinical trial implementation plans are formulated, aiming for the submission of a clinical trial application. This report examines the roadmap of drug development and current challenges in new drug development based on the current state of academic drug discovery.

Abstract BACKGROUND High-grade meningiomas are refractory to repeated surgery and radiotherapy. We have performed boron neutron capture therapy (BNCT) for high-grade meningiomas. We report on BNCT for extensive, deep or multiple lesions in recurrent high-grade meningiomas, using two-directional neutron irradiation in a single machine-time. METHODS BNCT was performed at a reactor power of 5 MW with the Heavy Water Neutron Irradiation Facility in the Institute for Integrated Radiation and Nuclear Science, Kyoto University. The boron compound used was boronophenylalanine (BPA), which was administered intravenously (200 mg/kg/h) for 2-hour before irradiation, followed by continuous BPA administration during irradiation. Those patients were repositioned between the first and second irradiations. Prescribed doses were calculated from the tolerable dose in normal brain and mucosal tissues. RESULTS Two-directional neutron irradiation was planned eight times. The irradiation durations were 40 ± 11.3 min for the first and 34.9 ± 8.7 min for the second. The irradiation interval was 36.7 ± 3.6 min. The second irradiation was interrupted or stopped at 2 cases. The factors for the two-directional irradiation were extensive tumor location, deep midline and multiple lesions. All patients developed treatment-related adverse events within one month, including increased amylase, fever, urine color change and dermatitis. Most adverse events resolved within six months. CONCLUSIONS Two-directional neutron irradiation reduces the dose to normal tissue and allows irradiation of multiple sites, thus ensuring tumor dose to deep midline lesions and allowing irradiation of large or multiple lesions. Adverse events were similar to those seen with BNCT for malignant gliomas at single neutron irradiation, suggesting the safety of two-directional neutron irradiation and continuous administration of BPA. This report may be a pioneer in the use of two-directional neutron irradiation.