No two ovaries are alike, and indeed, the same ovary can change its architecture from day to day. This is because ovarian follicles are present in different numbers, positions, and states of maturation throughout reproductive life. All possible developmental states of follicles can be represented at any time, along with follicles that have committed to death (termed follicle atresia). Static histological and whole-mount imaging approaches allow snapshots of what is occurring within ovaries, but our views of dynamic follicle growth and death have been limited to these tools. We present a simple model of the complex mouse ovary, called “ŌvSim”. Simulating the growth and fate of each of the approximately 3000 postpubertal mouse ovarian follicles over time, ŌvSim produces follicle numbers that closely match numbers predicted by histomorphometric and imaging analyses (e.g., follicle counts) and data on ovulatory rates. ŌvSim relies on the specification of three key parameters or inputs to the simulation: the probability that individual primordial follicles can growth activate daily, the fraction of granulosa cells that survive as follicles grow, and the probability that individual follicles can commit to atresia daily. When the probability of daily growth activation is near 0.005, granulosa cell survival is 0.88, and the probability of atresia for all follicles is near 0.1, ŌvSim simulates follicle growth in a fashion that closely matches biological measurements. ŌvSim thus offers a starting platform to simulate mammalian ovaries and to explore factors that might impact follicle development and global organ function.

Atherosclerosis (AS) is the main pathological basis for the development of cardiovascular diseases. Vascular inflammation is an important factor in the formation of AS, and macrophage pyroptosis plays a key role in AS due to its unique inflammatory response. Guizhitongluo Tablet (GZTLT) has shown clinically effective in treating patients with AS, but its mechanism is elusive.

Abstract Astronauts exhibit an assortment of clinical abnormalities in their eyes during long-duration spaceflight. The purpose of this study was to determine whether spaceflight induces epigenomic and transcriptomic reprogramming in the retina or alters the epigenetic clock. The mice were flown for 37 days in animal enclosure modules on the International Space Station; ground-based control animals were maintained under similar housing conditions. Mouse retinas were isolated and both DNA methylome and transcriptome were determined by deep sequencing. We found that a large number of genes were differentially methylated with spaceflight, whereas there were fewer differentially expressed genes at the transcriptome level. Several biological pathways involved in retinal diseases such as macular degeneration were significantly altered. Our results indicated that spaceflight decelerated the retinal epigenetic clock. This study demonstrates that spaceflight impacts the retina at the epigenomic and transcriptomic levels, and such changes could be involved in the etiology of eye-related disorders among astronauts.

Abstract Cerebellar granule neurons (CGNs) are the most abundant neurons in the human brain and modulate cerebellar output to the motor cortex. Dysregulation of CGN development underlies movement disorders and medulloblastomas. It is suspected that these disorders arise in progenitor states of the CGN lineage, for which human models are lacking. Here, we have differentiated human hindbrain neuroepithelial stem (hbNES) cells to CGNs in vitro using soluble growth factors, recapitulating key progenitor states in the lineage. We show that hbNES cells are not lineage committed and retain rhombomere 1 (r1) regional identity. Upon differentiation, hbNES cells first transit through a rhombic lip (RL) progenitor state at day 7, demonstrating human specific sub-ventricular cell identities. This RL state is followed by an ATOH1 + CGN progenitor state at day 14. By the end of a 56-day differentiation procedure, we obtain mature neurons expressing CGN markers GABA A a6 and vGLUT2. These neurons generate spontaneous and evoked action potentials. A small fraction of endpoint neurons were unipolar brush cells (UBC). We noted maintenance of a RL population throughout differentiation, as is consistent with human development. We show that sonic hedgehog (SHH) promotes γ-aminobutyric acid (GABA)-ergic lineage specification and is a positive regulator of CGN progenitor proliferation. Interestingly, we observed that functional neuronal maturation is impaired by either elevated or absent SHH signaling. Impaired maturation under high SHH levels represents the potential of our system to model cerebellar tumorigenesis. Further, our data suggest a potential pro-differentiation role of SHH within a certain concentration range. Our work is, to our knowledge, the first detailed temporal characterization of the complete human CGN lineage in vitro . Our system recapitulates developmentally relevant progenitor states and is a new tool to model this specific cerebellar lineage, and how it may be disrupted to cause human disease.

To investigate the long-term therapeutic effects and safety of renal denervation (RDN) on hypertensive patients with different cardiovascular risks, as well as its impact on adverse events, cardiovascular death and all-cause mortality.

Abstract This study focuses on the role of topoisomerases (TOPs) in sarcomas (SARCs), highlighting TOPs' influence on sarcoma prognosis through mRNA expression, genetic mutations, immune infiltration, and DNA methylation analysis using transcriptase sequencing and other techniques. The findings indicate that TOP gene mutations correlate with increased inflammation, immune cell infiltration, DNA repair abnormalities, and mitochondrial fusion genes alterations, all of which negatively affect sarcoma prognosis. Abnormal TOP expression may independently affect sarcoma patients' survival. Cutting‐edge genomic tools such as Oncomine, gene expression profiling interactive analysis (GEPIA), and cBio Cancer Genomics Portal (cBioPortal) are utilized to explore the TOP gene family (TOP1/1MT/2A/2B/3A/3B) in soft‐tissue sarcomas (STSs). This in‐depth analysis reveals a notable upregulation of TOP mRNA in STS patients arcoss various SARC subtypes, French Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer classification (FNCLCC) grades, and specific molecular profiles correlating with poorer clinical outcomes. Furthermore, this investigation identifies distinct patterns of immune cell infiltration, genetic mutations, and somatic copy number variations linked to TOP genes that inversely affect patient survival rates. These findings underscore the diagnostic and therapeutic relevance of the TOP gene suite in STSs.

Purpose: Despite increased attention to the positive development of left-behind adolescents, research findings remain inconclusive. Utilizing latent profile analysis, we identified various positive development profiles among the left-behind adolescents and explored the association between resilience and positive development profiles, alongside the mediating role of making sense of adversity. Methods: A multi-stage cluster sampling procedure was employed, randomly selecting four provinces–Zhejiang, Guangdong, Henan, and Jiangxi–from the central and coastal regions. The sample comprised 718 left-behind adolescents recruited from primary and junior high schools across grades 4, 5, 7, and 8. Three scales were utilized, and analyses included latent profile analysis and mediation analysis. Results: Three latent subgroups of positive development among left-behind adolescents were identified: low, moderate, and high. Those with higher resilience and positive perceptions of adversity tended to belong to the high group rather than the low (β = − 0.45, p < 0.001; β = − 0.09, p < 0.001) or moderate group (β = − 0.23, p < 0.001; β = − 0.04, p < 0.05). Left-behind adolescents with higher negative perceptions of adversity tended to belong to the high group rather than the moderate group (β = − 0.07, p < 0.01). Mediation analysis revealed that resilience facilitated the development of positive appraisals of adversity, subsequently increasing the likelihood of being categorized into the high (95% CI of − 0.09 to − 0.03) or moderate group (95% CI of − 0.05 to − 0.01) rather than the low group. Conclusion: These findings hold significant implications for intervention formulation. Educators should focus on strengthening resilience and fostering positive perceptions of adversity among the low group. For the moderate group, maintaining moderate negative perceptions of adversity may stimulate the intrinsic potential for positive development more effectively. Keywords: left-behind adolescent, resilience, making sense of adversity, positive development, latent profile analysis

Macrophages play a vital role in the inflammation and repair processes of ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury (IR-AKI). The mechanosensitive ion channel Piezo1 is significant in these inflammatory processes. However, the exact role of macrophage Piezo1 in IR-AKI is unknown. The main purpose of this study was to determine the role of macrophage Piezo1 in the injury and repair process in IR-AKI. Genetically modified mice with targeted knockout of Piezo1 in myeloid cells were established, and acute kidney injury was induced by bilateral renal vascular clamping surgery. Additionally, hypoxia treatment was performed on bone marrow-derived macrophages in vitro. Our data indicate that Piezo1 is upregulated in renal macrophages in mice with IR-AKI. Myeloid Piezo1 knockout provided protective effects in mice with IR-AKI. Mechanistically, the regulatory effects of Piezo1 on macrophages are at least partially linked to calpain signaling. Piezo1 activates Ca2+-dependent calpain signaling, which critically upregulates HIF-1α signaling. This key pathway subsequently influences the Notch and CCL2/CCR2 pathways, driving the polarization of M1 macrophages. In conclusion, our findings elucidate the biological functions of Piezo1 in renal macrophages, underscoring its role as a crucial mediator of acute kidney injury. Consequently, the genetic or pharmacological inhibition of Piezo1 presents a promising strategy for treating IR-AKI.