Chemodynamic therapy (CDT) employs Fenton catalysts to kill cancer cells by converting intracellular H2O2 into hydroxyl radical (•OH), but endogenous H2O2 is insufficient to achieve satisfactory anticancer efficacy. Despite tremendous efforts, engineering CDT agents with specific and efficient H2O2 self-supplying ability remains a great challenge. Here, we report the fabrication of copper peroxide (CP) nanodot, which is the first example of a Fenton-type metal peroxide nanomaterial, and its use as an activatable agent for enhanced CDT by self-supplying H2O2. The CP nanodots were prepared through coordination of H2O2 to Cu2+ with the aid of hydroxide ion, which could be reversed by acid treatment. After endocytosis into tumor cells, acidic environment of endo/lysosomes accelerated the dissociation of CP nanodots, allowing simultaneous release of Fenton catalytic Cu2+ and H2O2 accompanied by a Fenton-type reaction between them. The resulting •OH induced lysosomal membrane permeabilization through lipid peroxidation and thus caused cell death via a lysosome-associated pathway. In addition to pH-dependent •OH generation property, CP nanodots with small particle size showed high tumor accumulation after intravenous administration, which enabled effective tumor growth inhibition with minimal side effects in vivo. Our work not only provides the first paradigm for fabricating Fenton-type metal peroxide nanomaterials, but also presents a new strategy to improve CDT efficacy.

The contractile and inflammatory actions of the cysteinyl leukotrienes (CysLTs), LTC(4), LTD(4), and LTE(4), are thought to be mediated through at least two distinct but related CysLT G protein-coupled receptors. The human CysLT(1) receptor has been recently cloned and characterized. We describe here the cloning and characterization of the second cysteinyl leukotriene receptor, CysLT(2), a 346-amino acid protein with 38% amino acid identity to the CysLT(1) receptor. The recombinant human CysLT(2) receptor was expressed in Xenopus oocytes and HEK293T cells and shown to couple to elevation of intracellular calcium when activated by LTC(4), LTD(4), or LTE(4). Analyses of radiolabeled LTD(4) binding to the recombinant CysLT(2) receptor demonstrated high affinity binding and a rank order of potency for competition of LTC(4) = LTD(4) LTE(4). In contrast to the dual CysLT(1)/CysLT(2) antagonist, BAY u9773, the CysLT(1) receptor-selective antagonists MK-571, montelukast (Singulair(TM)), zafirlukast (Accolate(TM)), and pranlukast (Onon(TM)) exhibited low potency in competition for LTD(4) binding and as antagonists of CysLT(2) receptor signaling. CysLT(2) receptor mRNA was detected in lung macrophages and airway smooth muscle, cardiac Purkinje cells, adrenal medulla cells, peripheral blood leukocytes, and brain, and the receptor gene was mapped to chromosome 13q14, a region linked to atopic asthma.

Tumour-infiltrating lymphocytes are associated with a survival benefit in several tumour types and with the response to immunotherapy1–8. However, the reason some tumours have high CD8 T cell infiltration while others do not remains unclear. Here we investigate the requirements for maintaining a CD8 T cell response against human cancer. We find that CD8 T cells within tumours consist of distinct populations of terminally differentiated and stem-like cells. On proliferation, stem-like CD8 T cells give rise to more terminally differentiated, effector-molecule-expressing daughter cells. For many T cells to infiltrate the tumour, it is critical that this effector differentiation process occur. In addition, we show that these stem-like T cells reside in dense antigen-presenting-cell niches within the tumour, and that tumours that fail to form these structures are not extensively infiltrated by T cells. Patients with progressive disease lack these immune niches, suggesting that niche breakdown may be a key mechanism of immune escape. The authors examine the immune cell infiltrates of human tumours and provide evidence for a population of CD8 T cells with stem-cell characteristics and proliferative capacity that reside in an antigen-presenting niche within tumours.

To investigate whether diabetes contributes to mortality for major types of diseases.Six National Health and Nutrition Examination Survey data cycles (1999 to 2000, 2001 to 2002, 2003 to 2004, 2005 to 2006, 2007 to 2008, and 2009 to 2010) and their linked mortality files were used. A population of 15,513 participants was included according to the availability of diabetes and mortality status.Participants with diabetes tended to have higher all-cause mortality and mortality due to cardiovascular disease, cancer, chronic lower respiratory diseases, cerebrovascular disease, influenza and pneumonia, and kidney disease. Confounder-adjusted Cox proportional hazard models showed that both diagnosed diabetes category (yes or no) and diabetes status (diabetes, prediabetes, or no diabetes) were associated with all-cause mortality and with mortality due to cardiovascular disease, chronic lower respiratory diseases, influenza and pneumonia, and kidney disease. No associations were found for cancer-, accidents-, or Alzheimer's disease-related mortality.The current study's findings provide epidemiological evidence that diagnosed diabetes at the baseline is associated with increased mortality risk due to cardiovascular disease, chronic lower respiratory diseases, influenza and pneumonia, and kidney disease, but not with cancer or Alzheimer's disease.

Current chemodynamic therapy (CDT) primarily relies on the delivery of transition metal ions with Fenton activity to trigger hydroxyl radical production from hydrogen peroxide. However, administration of an excess amount of exogenous Fenton-type heavy metals may cause potential adverse effects to human health, including acute and chronic damages. Here, we present a new CDT strategy that uses intracellular labile iron pool (LIP) as the endogenous source of Fenton-reactive metals for eliciting free radical generation, and the discovery of hydroperoxides (R′OOH) as an optimal LIP-mediated chemodynamic agent against cancer. By simulating the metabolic fates of peroxo compounds within cells, R′OOH was found to have excellent free radical-producing ability in the presence of labile iron(II) and to suffer only moderate elimination by glutathione/glutathione peroxidase, which contributes to its superior chemodynamic efficacy. The LIP-initiated nontoxic-to-toxic transition of R′OOH, together with increased LIP levels in tumor cells, enabled efficient and specific CDT of cancer. Moreover, pH/labile iron(II) cascade-responsive nanomedicines comprising encapsulated methyl linoleate hydroperoxide and LIP-increasing agent in pH-sensitive polymer particles were fabricated to realize enhanced CDT. This work not only paves the way to using endogenous Fenton-type metals for cancer therapy but also offers a paradigm for the exploration of high-performance chemodynamic agents activated by intracellular LIP.

A cancer vaccine is an important form of immunotherapy. Given their effectiveness for antigen processing and presentation, dendritic cells (DCs) have been exploited in the development of a therapeutic vaccine. Herein, a versatile polymersomal nanoformulation that enables generation of tumor-associated antigens (TAAs) and simultaneously serves as adjuvant for an in situ DC vaccine is reported. The chimeric cross-linked polymersome (CCPS) is acquired from self-assembly of a triblock copolymer, polyethylene glycol-poly(methyl methyacrylate-co-2-amino ethyl methacrylate (thiol/amine))-poly 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate (PEG-P(MMA-co-AEMA (SH/NH2)-PDMA). CCPS can encapsulate low-dose doxorubicin hydrochloride (DOX) to induce immunogenic cell death (ICD) and 2-(1-hexyloxyethyl)-2-devinyl pyropheophorbide-a (HPPH), a photosensitizer to facilitate photodynamic therapy (PDT) for reactive oxygen species (ROS) generation. This combination is able to enhance the population of TAAs and DC recruitment, eliciting an immune response cascade. In addition, CCPS with primary and tertiary amines act as adjuvant, both of which can stimulate DCs recruited to form an in situ DC vaccine after combination with TAAs for MC38 colorectal cancer treatment. In vivo results indicate that the all-in-one polymersomal nanoformulation (CCPS/HPPH/DOX) increases mature DCs in tumor-draining lymph nodes (tdLNs) and CD8+ T cells in tumor tissues to inhibit primary and distant MC38 tumor growth following a single intravenous injection with a low dose of DOX and HPPH.