Background:

 Depression is a major cause of morbidity and mortality in children and adolescents. To date, randomized, controlled, double-blind trials of antidepressants (largely tricyclic agents) have yet to reveal that any antidepressant is more effective than placebo. This article is of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. 

Method:

 Ninety-six child and adolescent outpatients (aged 7-17 years) with nonpsychotic major depressive disorder were randomized (stratified for age and sex) to 20 mg of fluoxetine or placebo and seen weekly for 8 consecutive weeks. Randomization was preceded by 3 evaluation visits that included structured diagnostic interviews during 2 weeks, followed 1 week later by a 1-week, single-blind placebo run-in. Primary outcome measurements were the global improvement of the Clinical Global Impressions scale and the Children's Depression Rating Scale—Revised, a measure of the severity depressive symptoms. 

Results:

 Of the 96 patients, 48 were randomized to fluoxetine treatment and 48 to placebo. Using the intent to treat sample, 27 (56%) of those receiving fluoxetine and 16 (33%) receiving placebo were rated "much" or "very much" improved on the Clinical Global Impressions scale at study exit (ϰ²=5.1,df=1,P=.02). Significant differences were also noted in weekly ratings of the Children's Depression Rating Scale—Revised after 5 weeks of treatment (using last observation carried forward). Equivalent response rates were found for patients aged 12 years and younger (n=48) and those aged 13 years and older (n=48). However, complete symptom remission (Children's Depression Rating Scale—Revised ≤28) occurred in only 31% of the fluoxetine-treated patients and 23% of the placebo patients. 

Conclusion:

 Fluoxetine was superior to placebo in the acute phase treatment of major depressive disorder in child and adolescent outpatients with severe, persistent depression. Complete remission of symptoms was rare.

Context

 Only about 60% of adolescents with depression will show an adequate clinical response to an initial treatment trial with a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI). There are no data to guide clinicians on subsequent treatment strategy. 

Objective

 To evaluate the relative efficacy of 4 treatment strategies in adolescents who continued to have depression despite adequate initial treatment with an SSRI. 

Design, Setting, and Participants

 Randomized controlled trial of a clinical sample of 334 patients aged 12 to 18 years with a primary diagnosis of major depressive disorder that had not responded to a 2-month initial treatment with an SSRI, conducted at 6 US academic and community clinics from 2000-2006. 

Interventions

 Twelve weeks of: (1) switch to a second, different SSRI (paroxetine, citalopram, or fluoxetine, 20-40 mg); (2) switch to a different SSRI plus cognitive behavioral therapy; (3) switch to venlafaxine (150-225 mg); or (4) switch to venlafaxine plus cognitive behavioral therapy. 

Main Outcome Measures

 Clinical Global Impressions-Improvement score of 2 or less (much or very much improved) and a decrease of at least 50% in the Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R); and change in CDRS-R over time. 

Results

 Cognitive behavioral therapy plus a switch to either medication regimen showed a higher response rate (54.8%; 95% confidence interval [CI], 47%-62%) than a medication switch alone (40.5%; 95% CI, 33%-48%;P = .009), but there was no difference in response rate between venlafaxine and a second SSRI (48.2%; 95% CI, 41%-56% vs 47.0%; 95% CI, 40%-55%;P = .83). There were no differential treatment effects on change in the CDRS-R, self-rated depressive symptoms, suicidal ideation, or on the rate of harm-related or any other adverse events. There was a greater increase in diastolic blood pressure and pulse and more frequent occurrence of skin problems during venlafaxine than SSRI treatment. 

Conclusions

 For adolescents with depression not responding to an adequate initial treatment with an SSRI, the combination of cognitive behavioral therapy and a switch to another antidepressant resulted in a higher rate of clinical response than did a medication switch alone. However, a switch to another SSRI was just as efficacious as a switch to venlafaxine and resulted in fewer adverse effects. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT00018902

Objective To compare paroxetine with placebo and imipramine with placebo for the treatment of adolescent depression. Method After a 7- to 14-day screening period, 275 adolescents with major depression began 8 weeks of double-blind paroxetine (20–40 mg), imipramine (gradual upward titration to 200–300 mg), or placebo. The two primary outcome measures were endpoint response (Hamilton Rating Scale for Depression [HAM-D] score ≤8 or ≥50% reduction in baseline HAM-D) and change from baseline HAM-D score. Other depression-related variables were (1) HAM-D depressed mood item; (2) depression item of the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for Adolescents-Lifetime version (K-SADS-L); (3) Clinical Global Impression (CGI) improvement scores of 1 or 2; (4) nine-item depression subscale of K-SADS-L; and (5) mean CGI improvement scores. Results Paroxetine demonstrated significantly greater improvement compared with placebo in HAM-D total score ≤8, HAM-D depressed mood item, K-SADS-L depressed mood item, and CGI score of 1 or 2. The response to imipramine was not significantly different from placebo for any measure. Neither paroxetine nor imipramine differed significantly from placebo on parent-or self-rating measures. Withdrawal rates for adverse effects were 9.7% and 6.9% for paroxetine and placebo, respectively. Of 31.5% of subjects stopping imipramine therapy because of adverse effects, nearly one third did so because of adverse cardiovascular effects. Conclusions Paroxetine is generally well tolerated and effective for major depression in adolescents.

ObjectiveTo evaluate the clinical and prognostic significance of suicide attempts (SAs) and nonsuicidal self-injury (NSSI) in adolescents with treatment-resistant depression.MethodDepressed adolescents who did not improve with an adequate SSRI trial (N = 334) were randomized to a medication switch (SSRI or venlafaxine), with or without cognitive-behavioral therapy. NSSI and SAs were assessed at baseline and throughout the 24-week treatment period.ResultsOf the youths, 47.4% reported a history of self-injurious behavior at baseline: 23.9% NSSI alone, 14% NSSI+SAs, and 9.5% SAs alone. The 24-week incidence rates of SAs and NSSI were 7% and 11%, respectively; these rates were highest among youths with NSSI+SAs at baseline. NSSI history predicted both incident SAs (hazard ratio [HR]= 5.28, 95% confidence interval [CI] = 1.80–15.47, z = 3.04, p = .002) and incident NSSI (HR = 7.31, z = 4.19, 95% CI = 2.88–18.54, p < .001) through week 24, and was a stronger predictor of future attempts than a history of SAs (HR = 1.92, 95% CI = 0.81–4.52, z = 2.29, p = .13). In the most parsimonious model predicting time to incident SAs, baseline NSSI history and hopelessness were significant predictors, adjusting for treatment effects. Parallel analyses predicting time to incident NSSI through week 24 identified baseline NSSI history and physical and/or sexual abuse history as significant predictors.ConclusionsNSSI is a common problem among youths with treatment-resistant depression and is a significant predictor of future SAs and NSSI, underscoring the critical need for strategies that target the prevention of both NSSI and suicidal behavior. Clinical Trial Registration Information—Treatment of SSRI-Resistant Depression in Adolescents (TORDIA). URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique Identifier: NCT00018902. To evaluate the clinical and prognostic significance of suicide attempts (SAs) and nonsuicidal self-injury (NSSI) in adolescents with treatment-resistant depression. Depressed adolescents who did not improve with an adequate SSRI trial (N = 334) were randomized to a medication switch (SSRI or venlafaxine), with or without cognitive-behavioral therapy. NSSI and SAs were assessed at baseline and throughout the 24-week treatment period. Of the youths, 47.4% reported a history of self-injurious behavior at baseline: 23.9% NSSI alone, 14% NSSI+SAs, and 9.5% SAs alone. The 24-week incidence rates of SAs and NSSI were 7% and 11%, respectively; these rates were highest among youths with NSSI+SAs at baseline. NSSI history predicted both incident SAs (hazard ratio [HR]= 5.28, 95% confidence interval [CI] = 1.80–15.47, z = 3.04, p = .002) and incident NSSI (HR = 7.31, z = 4.19, 95% CI = 2.88–18.54, p < .001) through week 24, and was a stronger predictor of future attempts than a history of SAs (HR = 1.92, 95% CI = 0.81–4.52, z = 2.29, p = .13). In the most parsimonious model predicting time to incident SAs, baseline NSSI history and hopelessness were significant predictors, adjusting for treatment effects. Parallel analyses predicting time to incident NSSI through week 24 identified baseline NSSI history and physical and/or sexual abuse history as significant predictors. NSSI is a common problem among youths with treatment-resistant depression and is a significant predictor of future SAs and NSSI, underscoring the critical need for strategies that target the prevention of both NSSI and suicidal behavior. Clinical Trial Registration Information—Treatment of SSRI-Resistant Depression in Adolescents (TORDIA). URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique Identifier: NCT00018902.

Background: This report presents results from the acute treatment phase of a clinical trial designed to confirm efficacy of a fixed dose of 20 mg of fluoxetine in children and adolescents with major depressive disorder (MDD). Method: After a 3-week screening period, 122 children and 97 adolescents with MDD (DSM-IV) were randomly assigned to placebo or fluoxetine. After a 1-week placebo lead-in, fluoxetine-treated patients received fluoxetine 10 mg/day for 1 week, then fluoxetine 20 mg/day for 8 weeks. Results: Fluoxetine was associated with greater mean improvement in Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) score than placebo after 1 week (p < .05) and throughout the study period. Significantly more fluoxetine-treated patients (41%) met the prospectively defined criteria for remission than did placebo-treated patients (20%) (p < .01). More fluoxetine- (65%) than placebo-treated (53%) patients met the prospectively defined response criterion of ≥30% decrease in CDRS-R score, but this difference was not significant (p = .093). Significantly more fluoxetine-than placebo-treated patients completed acute treatment (p = .001). There were no significant differences between treatment groups in discontinuations due to adverse events (p = .408). Conclusions: Fluoxetine 20 mg daily appears to be well tolerated and effective for acute treatment of MDD in child and adolescent outpatients. Fluoxetine is the only antidepressant that has demonstrated efficacy in two placebo-controlled, randomized clinical trials of pediatric depression.

Objective In 1998, the Texas Department of Mental Health and Mental Retardation developed algorithms for medication treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Advances in the psychopharmacology of ADHD and results of a feasibility study of algorithm use in community mental health centers caused the algorithm to be modified and updated. Method We convened a consensus conference of academic clinicians and researchers, practicing clinicians, administrators, consumers, and families to revise the algorithms for the pharmacotherapy of ADHD itself as well as ADHD with specific comorbid disorders. New research was reviewed by national experts, and rationales were provided for proposed changes and additions to the algorithms. The changes to the algorithms were discussed and approved both by the national experts and experienced clinicians from the Texas public mental health system. Results The panel developed consensually agreed-upon algorithms for ADHD with and without comorbid disorders. The major changes included elimination of pemoline as a treatment option, adding atomoxetine to the algorithm, and refining guidelines for treating ADHD with comorbid depression, aggressive behaviors, and tic disorders. Conclusions Medication algorithms for ADHD can be modified to keep abreast of developments in the field. Although these evidence- and consensus-based treatment recommendations may be a useful approach to guide the treatment of ADHD in children, additional research is needed to determine how these algorithms can be used to maximally benefit child outcomes.

Objective To identify symptom dimensions of depression that predict recovery among selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) treatment–resistant adolescents undergoing second-step treatment. Method The Treatment of Resistant Depression in Adolescents (TORDIA) trial included 334 SSRI treatment–resistant youth randomized to a medication switch, or a medication switch plus CBT. This study examined five established symptom dimensions (Child Depression Rating Scale—Revised) at baseline as they predicted recovery over 24 weeks of acute and continuation treatment. The two indices of recovery that were evaluated were time to remission and number of depression-free days. Results Multivariate analyses examining all five depression symptom dimensions simultaneously indicated that anhedonia was the only dimension to predict a longer time to remission, and also the only dimension to predict fewer depression-free days. In addition, when anhedonia and CDRS-total score were evaluated simultaneously, anhedonia continued to uniquely predict longer time to remission and fewer depression-free days. Conclusions Anhedonia may represent an important negative prognostic indicator among treatment-resistant depressed adolescents. Further research is needed to elucidate neurobehavioral underpinnings of anhedonia, and to test treatments that target anhedonia in the context of overall treatment of depression. Clinical trial registration information—Treatment of SSRI-Resistant Depression in Adolescents (TORDIA); http://www.clinicaltrials.gov; NCT00018902 To identify symptom dimensions of depression that predict recovery among selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) treatment–resistant adolescents undergoing second-step treatment. The Treatment of Resistant Depression in Adolescents (TORDIA) trial included 334 SSRI treatment–resistant youth randomized to a medication switch, or a medication switch plus CBT. This study examined five established symptom dimensions (Child Depression Rating Scale—Revised) at baseline as they predicted recovery over 24 weeks of acute and continuation treatment. The two indices of recovery that were evaluated were time to remission and number of depression-free days. Multivariate analyses examining all five depression symptom dimensions simultaneously indicated that anhedonia was the only dimension to predict a longer time to remission, and also the only dimension to predict fewer depression-free days. In addition, when anhedonia and CDRS-total score were evaluated simultaneously, anhedonia continued to uniquely predict longer time to remission and fewer depression-free days. Anhedonia may represent an important negative prognostic indicator among treatment-resistant depressed adolescents. Further research is needed to elucidate neurobehavioral underpinnings of anhedonia, and to test treatments that target anhedonia in the context of overall treatment of depression.

To update clinical practice guidelines to assist primary care (PC) clinicians in the management of adolescent depression. This part of the updated guidelines is used to address practice preparation, identification, assessment, and initial management of adolescent depression in PC settings.By using a combination of evidence- and consensus-based methodologies, guidelines were developed by an expert steering committee in 2 phases as informed by (1) current scientific evidence (published and unpublished) and (2) draft revision and iteration among the steering committee, which included experts, clinicians, and youth and families with lived experience.Guidelines were updated for youth aged 10 to 21 years and correspond to initial phases of adolescent depression management in PC, including the identification of at-risk youth, assessment and diagnosis, and initial management. The strength of each recommendation and its evidence base are summarized. The practice preparation, identification, assessment, and initial management section of the guidelines include recommendations for (1) the preparation of the PC practice for improved care of adolescents with depression; (2) annual universal screening of youth 12 and over at health maintenance visits; (3) the identification of depression in youth who are at high risk; (4) systematic assessment procedures by using reliable depression scales, patient and caregiver interviews, and Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition criteria; (5) patient and family psychoeducation; (6) the establishment of relevant links in the community, and (7) the establishment of a safety plan.This part of the guidelines is intended to assist PC clinicians in the identification and initial management of adolescents with depression in an era of great clinical need and shortage of mental health specialists, but they cannot replace clinical judgment; these guidelines are not meant to be the sole source of guidance for depression management in adolescents. Additional research that addresses the identification and initial management of youth with depression in PC is needed, including empirical testing of these guidelines.

To update clinical practice guidelines to assist primary care (PC) in the screening and assessment of depression. In this second part of the updated guidelines, we address treatment and ongoing management of adolescent depression in the PC setting.By using a combination of evidence- and consensus-based methodologies, the guidelines were updated in 2 phases as informed by (1) current scientific evidence (published and unpublished) and (2) revision and iteration among the steering committee, including youth and families with lived experience.These updated guidelines are targeted for youth aged 10 to 21 years and offer recommendations for the management of adolescent depression in PC, including (1) active monitoring of mildly depressed youth, (2) treatment with evidence-based medication and psychotherapeutic approaches in cases of moderate and/or severe depression, (3) close monitoring of side effects, (4) consultation and comanagement of care with mental health specialists, (5) ongoing tracking of outcomes, and (6) specific steps to be taken in instances of partial or no improvement after an initial treatment has begun. The strength of each recommendation and the grade of its evidence base are summarized.The Guidelines for Adolescent Depression in Primary Care cannot replace clinical judgment, and they should not be the sole source of guidance for adolescent depression management. Nonetheless, the guidelines may assist PC clinicians in the management of depressed adolescents in an era of great clinical need and a shortage of mental health specialists. Additional research concerning the management of depressed youth in PC is needed, including the usability, feasibility, and sustainability of guidelines, and determination of the extent to which the guidelines actually improve outcomes of depressed youth.

ObjectiveCurrent rating scales for depressive symptom severity in pediatric patients do not meet the needs of contemporary clinical practice and research. This study sought to evaluate relative performance and psychometric properties of the 5-item Brief Children's Depression Rating Scale-Revised (BCDRS-R5) as well as the clinician-rated and self-report versions of the 5-item Very Quick Inventory of Depressive Symptomatology (VQIDS-A5-C and VQIDS-A5-SR, respectively).MethodThis study examined a sample of 165 outpatients aged 8-17 years with major depressive disorder who were treated openly with fluoxetine for 6 weeks from a prior National Institute of Mental Health (NIMH) funded study. We examined the internal consistency, scale dimensionality, relative performance in detecting remission and response, and sensitivity to change of each 5-item scale.ResultsAll three brief scales had good-to-excellent internal consistency. Cronbach's coefficient alphas were 0.687 to 0.795 at baseline and 0.766 to 0.844 at week 6. The principal component analysis suggested a one-factor solution for each scale. The BCDRS-R5 demonstrated a greater degree of accuracy in identifying response and remission compared to the VQIDS-A5-C and VQIDS-A5-SR. The scales were sensitive to change in symptom severity over 6 weeks of acute treatment with fluoxetine.ConclusionThree novel, brief scales assessing depressive symptom severity in pediatric patients have similar performance and sensitivity to change in symptom severity over 6 weeks of acute treatment when compared with longer, standard scales.