To improve the discriminatory power of the Gail model for predicting absolute risk of invasive breast cancer, we previously developed a relative risk model that incorporated mammographic density (DENSITY) from data on white women in the Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP). That model also included the variables age at birth of first live child (AGEFLB), number of affected mother or sisters (NUMREL), number of previous benign breast biopsy examinations (NBIOPS), and weight (WEIGHT). In this study, we developed the corresponding model for absolute risk.We combined the relative risk model with data on the distribution of the variables AGEFLB, NUMREL, NBIOPS, and WEIGHT from the 2000 National Health Interview Survey, with data on the conditional distribution of DENSITY given other risk factors in BCDDP, with breast cancer incidence rates from the Surveillance, Epidemiology, and End Results program of the National Cancer Institute, and with national mortality rates. Confidence intervals (CIs) accounted for variability of estimates of relative risks and of risk factor distributions. We compared the absolute 5-year risk projections from the new model with those from the Gail model on 1744 white women.Attributable risks of breast cancer associated with DENSITY, AGEFLB, NUMREL, NBIOPS, and WEIGHT were 0.779 (95% CI = 0.733 to 0.819) and 0.747 (95% CI = 0.702 to 0.788) for women younger than 50 years and 50 years or older, respectively. The model predicted higher risks than the Gail model for women with a high percentage of dense breast area. However, the average risk projections from the new model in various age groups were similar to those from the Gail model, suggesting that the new model is well calibrated.This new model for absolute invasive breast cancer risk in white women promises modest improvements in discriminatory power compared with the Gail model but needs to be validated with independent data.

12002 Background: Patients with advanced solid malignancies often experience poor quality of life and aggressive end-of-life care. Early specialist palliative care (PC) can improve these outcomes. However, most patients do not receive a PC referral before death, with clinician inertia and difficulty identifying high-risk patients being barriers to initiating PC referrals. Methods: This was a 2-arm pragmatic cluster-randomized clinical trial. Eligible patients had stage 3 or 4 lung or non-colorectal gastrointestinal cancer. An automated electronic health record (EHR) algorithm, adapted from NCCN Palliative Care prognostic or psychosocial risk factors, assigned each patient a score from 0-20; high-risk patients with scores ≥2 (if stage III disease) or ≥1 (stage IV) were eligible. We randomized 15 clinics in a large community oncology network, stratifying randomization based on patient volume. In the intervention arm, oncologists received weekly default EHR notifications prompting specialty PC referral for high-risk patients. If oncologists did not opt out, a coordinator introduced specialty PC to patients using a standard script and offered to schedule a PC visit. In the control arm, oncologists referred to PC at their discretion. Adjusted Cox proportional hazards models with clustered standard errors assessed the primary outcome of completed PC visit at 12 weeks. Clustered logistic regression models assessed intervention impacts on change in quality of life (measured using PAL-14) from baseline to 9 weeks and intensive end-of-life care (no hospice enrollment prior to death, chemotherapy receipt within 14 days of death). To address acceptability of the intervention among clinicians, we conducted semi-structured interviews with 12 clinicians post-trial. Results: Among 562 patients (296 intervention; 266 control), mean age was 68.5, 79.5% were White, 48.8% were female, and 77.0% had lung cancer. Mean risk score was similar for intervention and control patients (3.0 vs. 3.2). In the intervention arm, 89% of clinicians allowed PC referrals and 79% of patients agreed to PC visits. Compared to control, the intervention resulted in higher rates of completed PC visits (46.6% vs. 11.3%, adjusted odds ratio 5.4, 95% CI 3.2 to 9.2). Among 179 decedents, compared to control, the intervention decreased end-of-life chemotherapy (6.5% vs. 16.1%, p = 0.06). There was no difference in quality of life or hospice among decedents. In interviews, clinicians viewed algorithm criteria as appropriate and the nurse coordinator as a resource to introduce PC to patients. Perceived barriers included staffing limitations and inappropriateness for PC due to low symptom burden or stable disease. Conclusions: In a large community oncology network, algorithm-based default PC referrals were acceptable to clinicians and led to > 3-fold increase in specialty PC and decreased end-of-life chemotherapy. Clinical trial information: NCT05590962 .

Background: By coupling large-scale DNA sequencing with electronic health records (EHR), "genome-first" approaches can enhance our understanding of the contribution of rare genetic variants to disease. Aggregating rare, loss-of-function variants in a candidate gene into a "gene burden" to test for association with EHR phenotypes can identify both known and novel clinical implications for the gene in human disease. However, this methodology has not yet been applied on both an exome-wide and phenome-wide scale, and the clinical ontologies of rare loss-of-function variants in many genes have yet to be described. Methods: We leveraged whole exome sequencing (WES) data in participants (N=11,451) in the Penn Medicine Biobank (PMBB) to address on an exome-wide scale the association of a burden of rare loss-of-function variants in each gene with diverse EHR phenotypes using a phenome-wide association study (PheWAS) approach. For discovery, we collapsed rare (minor allele frequency (MAF) ≤ 0.1%) predicted loss-of-function (pLOF) variants ( i.e. frameshift insertions/deletions, gain/loss of stop codon, or splice site disruption) per gene to perform a gene burden PheWAS. Subsequent evaluation of the significant gene burden associations was done by collapsing rare (MAF ≤ 0.1%) missense variants with Rare Exonic Variant Ensemble Learner (REVEL) scores ≥ 0.5 into corresponding yet distinct gene burdens, as well as interrogation of individual low-frequency to common (MAF > 0.1%) pLOF variants and missense variants with REVEL ≥ 0.5. We replicated our findings using the UK Biobank's (UKBB) whole exome sequence dataset (N=49,960). Results: From the pLOF-based discovery phase, we identified 106 gene burdens with phenotype associations at p<10-6 from our exome-by-phenome-wide association studies. Positive-control associations included TTN (cardiomyopathy, p=7.83E-13), MYBPC3 (hypertrophic cardiomyopathy, p=3.48E-15), CFTR (cystic fibrosis, p=1.05E-15), CYP2D6 (adverse effects due to opiates/narcotics, p=1.50E-09), and BRCA2 (breast cancer, p=1.36E-07). Of the 106 genes, 12 gene-phenotype relationships were also detected by REVEL-informed missense-based gene burdens and 19 by single-variant analyses, demonstrating the robustness of these gene-phenotype relationships. Three genes showed evidence of association using both additional methods ( BRCA1, CFTR, TGM6 ), leading to a total of 28 robust gene-phenotype associations within PMBB. Furthermore, replication studies in UKBB validated 30 of 106 gene burden associations, of which 12 demonstrated robustness in PMBB. Conclusion: Our study presents 12 exome-by-phenome-wide robust gene-phenotype associations, which include three proof-of-concept associations and nine novel findings. We show the value of aggregating rare pLOF variants into gene burdens on an exome-wide scale for unbiased association with EHR phenotypes to identify novel clinical ontologies of human genes. Furthermore, we show the significance of evaluating gene burden associations through complementary, yet non-overlapping genetic association studies from the same dataset. Our results suggest that this approach applied to even larger cohorts of individuals with WES or whole-genome sequencing data linked to EHR phenotype data will yield many new insights into the relationship of genetic variation and disease phenotypes.

Many pathogenic sequence variants (PSVs) have been associated with increased risk of cancers. Mendelian risk prediction models use Mendelian laws of inheritance to predict the probability of having a PSV based on family history, as well as specified PSV frequency and penetrance (agespecific probability of developing cancer given genotype). Most existing models assume penetrance is the same for any PSVs in a certain gene. However, for some genes (for example, BRCA1/2), cancer risk does vary by PSV. We propose an extension of Mendelian risk prediction models to relax the assumption that risk is the same for any PSVs in a certain gene by incorporating variant-specific penetrances and illustrating these extensions on two existing Mendelian risk prediction models, BRCAPRO and PanelPRO. Our proposed BRCAPRO-variant and PanelPRO-variant models incorporate variant-specific BRCA1/2 PSVs through the region classifications. Due to the sparsity of the variant information we classify BRCA1/2 PSVs into three regions; the breast cancer clustering region (BCCR), the ovarian cancer clustering region (OCCR), and an other region. Simulations were conducted to evaluate the performance of the proposed BRCAPRO-variant model compared to the existing BRCAPRO model which assumes the penetrance is the same for any PSVs in BRCA1 (and respectively BRCA2). Simulation results showed that the BRCAPRO-variant model was well calibrated to predict region-specific BRCA1/2 carrier status with high discrimination and accuracy on the region-specific level. In addition, we showed that the BRCAPRO-variant model achieved performance gains over the existing risk prediction models in terms of calibration without loss in discrimination and accuracy. We also evaluated the performance of the two proposed models, BRCAPRO-variant and PanelPRO-variant, on a cohort of 1,961 families from the Cancer Genetics Network (CGN). We showed that our proposed models provide region-specific PSV carrier probabilities with high accuracy, while the calibration, discrimination and accuracy of gene-specific PSV carrier probabilities were comparable to the existing gene-specific models. As more variant-specific PSV penetrances become available, we have shown that Mendelian risk prediction models can be extended to integrate the additional information, providing precise variant or region-specific PSV carrier probabilities and improving future cancer risk predictions.

1524 Background: Identifying eligible patients for oncology clinical trials (“prescreening”) relies on manual chart review by clinical research coordinators (CRCs), which is time-consuming and often inaccurate. Consequently, 70% of patients with cancer who meet trial eligibility criteria are not offered participation. Natural language processing (NLP) may improve the accuracy and timeliness of prescreening. Methods: This was a preplanned interim analysis of a paired-design noninferiority trial, powered to assess timeliness. We adapted NLP algorithms to identify 13 common eligibility criteria related to cancer type/stage, prior systemic therapy, actionable biomarkers, and response criteria. NLP systems performed optical character recognition, entity and relationship extraction, and natural language inference through deep learning and symbolic AI techniques. Deidentified unstructured electronic health records (EHRs) from real-world patients with non-small cell lung (NSCLC) or colorectal (CrCa) cancer were presented to CRCs via a secure platform. Two CRCs were randomized 1:1 to view blocks of 20 charts each with (Human+AI) or without (Human-alone) NLP annotations. In pre-trial assessment, the CRCs had 86% inter-rater agreement. The primary outcome was overall chart-level accuracy, defined as percent of the 13 CRC-coded eligibility items matching a gold standard set, determined by 2-3 clinicians blinded to experimental arms. Paired t-tests compared overall accuracy (noninferiority margin 5%) and criteria-specific accuracy. Significant differences were assessed for superiority using two-sided paired t-tests. Mann-Whitney tests compared the secondary outcome of timeliness (time per chart review). Results: Among 74 (40 NSCLC; 34 CrCa) of a planned 400 patients, overall accuracy for Human+AI was noninferior to Human-alone (78.7% vs. 76.7%, mean difference 2.0%, p<0.001 rejecting inferiority); both were greater than AI-alone (63.5%). Superiority for Human+AI was demonstrated for RECIST response, but not for overall nor other criteria-specific accuracy (Table). Median time per review was lower for Human+AI than Human-alone (34.1 vs 43.9 min, adjusted p=0.05). Conclusions: Human+AI teams can improve timeliness of trial prescreening with noninferior accuracy. This platform is being used for eligibility assessment in an ongoing clinical trial. [Table: see text]

Background Acute rejection (AR) after kidney transplantation is an important allograft complication. To reduce the risk of post-transplant AR, determination of kidney transplant donor-recipient mismatching focuses on blood type and human leukocyte antigens (HLA), while it remains unclear whether non-HLA genetic mismatching is related to post-transplant complications. Methods We carried out a genome-wide scan (HLA and non-HLA regions) on AR with a large kidney transplant cohort of 784 living donor-recipient pairs of European ancestry. An AR polygenic risk score (PRS) was constructed with the non-HLA single nucleotide polymorphisms (SNPs) filtered by independence (r 2 < 0.2) and P-value (< 1×10 −3 ) criteria. The PRS was validated in an independent cohort of 352 living donor-recipient pairs. Results By the genome-wide scan, we identified one significant SNP rs6749137 with HR = 2.49 and P-value = 2.15×10 −8 . 1,307 non-HLA PRS SNPs passed the clumping plus thresholding and the PRS exhibited significant association with the AR in the validation cohort (HR = 1.54, 95% CI = (1.07, 2.22), p = 0.019). Further pathway analysis attributed the PRS genes into 13 categories, and the over-representation test identified 42 significant biological processes, the most significant of which is the cell morphogenesis (GO:0000902), with 4.08 fold of the percentage from homo species reference and FDR-adjusted P-value = 8.6×10 −4 . Conclusions Our results show the importance of donor-recipient mismatching in non-HLA regions. Additional work will be needed to understand the role of SNPs included in the PRS and to further improve donor-recipient genetic matching algorithms. Trial registry: Deterioration of Kidney Allograft Function Genomics (NCT00270712) and Genomics of Kidney Transplantation (NCT01714440) are registered on ClinicalTrials.gov.

10528 Background: Breast density is a risk factor for breast cancer that can guide eligibility for supplemental screening including MRI, but Black women are less likely to qualify for supplemental screening due to having less dense breasts on average despite higher rates of breast cancer mortality. Background parenchymal enhancement (BPE), the enhancement of fibroglandular breast tissue on contrast-enhanced MRI, is a novel biomarker that has been shown to be a superior breast cancer risk marker than breast density. Women with high BPE levels have up to a four-fold increased risk of breast cancer, even after adjusting for density, but no studies have examined BPE exclusively among Black women. Methods: We identified Black and white women ages 40-74 with no prior history of breast cancer who had a mammogram and subsequent MRI as part of a screening or diagnostic work-up from 2016-2022 at our institution. BPE was qualitatively defined according to BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System), with four ordinal levels of increasing enhancement: minimal, mild, moderate, and marked. We conducted a cross-sectional study to perform a logistic regression with race as the exposure and moderate or marked BPE as the outcome, using minimal and mild BPE as the reference group, adjusted for age and BI-RADS density. Results: We included 1027 Black women and 4834 white women in our analysis. Fewer Black women had extremely dense breasts compared to white women (6% vs 13%, p= 0.04), however, there was a larger proportion of high BPE (moderate or marked) in Black women compared to white women (32% vs 28%, p = 0.03) (Table). There was an inverse association between age and BPE levels (p = 0.03), and a positive association between density and BPE levels regardless of race (p< 0.01) (not shown). Black women were 39% more likely to have high BPE levels (95% CI: 1.39 [1.19, 1.63]), adjusted for age and density. Conclusions: Black women have lower density but higher BPE than white women, suggesting that BPE may improve identification of breast cancer risk for Black women. Participants [Table: see text]

Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant genetic condition that carries increased risk for premature atherosclerotic cardiovascular disease, cardiovascular events, and death. Due to low uptake of evidence-based practices, up to 80% of FH patients remain undiagnosed and most are undertreated. This project aimed to understand patient and clinician perceptions across the care pathway of evidence-based diagnosis and treatment of FH, to inform implementation strategy design for two clinical trials seeking to increase evidence-based care. With input from FH experts, we identified key points along the FH care pathway that might be targeted with broad-scale implementation efforts, including: (a) identification of the need for screening; (b) completion of screening test(s); (c) diagnosis; (d) connection to treatment; and (e) family cascade screening (a process used to identify and screen relatives of individuals diagnosed with FH). Then, we conducted qualitative interviews with patients who had participated in a prior FH quality improvement initiative and with clinicians who treat high cholesterol. We analyzed data using thematic analysis. We interviewed 21 patients and 17 clinicians. Patient themes offered insights related to the impact of family history, reactions to a diagnosis of high cholesterol and/or FH, experiences with FH treatment and clinical care, perceptions of tools to diagnose FH, motivations and preferences for FH screening efforts, and reactions to family screening. Clinician themes offered insights into the perceived value of FH screening and diagnosis, current FH-related practice and context, and attitudes toward tools to aid clinical practice. In both sets of interviews, confusion and misconceptions about what makes FH unique and its clinical implications were common, as were concerns about logistics and competing priorities. Qualitative inquiry generated insights into several modifiable patient and clinician determinants of engagement with evidence-based implementation along the FH care pathway, many of which can be targeted with behavioral economics strategies that simplify complex decisions and by addressing informational and emotional needs. These findings offer actionable insights to inform future implementation research that seeks to close the evidence-to-practice gap in diagnosis and delivery of evidence-based care for FH.

Background: The potential impact of neighborhood environment, a key structural social determinant of health, on disparities in cardiometabolic risk in cancer patients remains incompletely defined. We sought to determine the associations between environmental burden and cardiometabolic risk factors, and if these associations differed by race. Methods: Breast cancer patients initiating anthracycline and/or trastuzumab therapy at a multi-site health system were enrolled in a longitudinal prospective cohort study (NCT 05078190). At baseline, prior to cancer therapy initiation, neighborhood environment was defined by utilizing the Environmental Burden Module of the Environmental Justice Index from the CDC/ATSDR. The prevalence of cardiometabolic risk factors (hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, obesity [BMI ≥30kg/m 2 ], physical activity (PA) as defined by the Godin Leisure Time Questionnaire) was also ascertained. Sufficient PA was defined by a moderate-to-vigorous PA score ≥24. Age-adjusted odds ratios (aOR) and 95% confidence intervals (CI) were calculated using multivariable logistic regression models. Results: Among 184 study participants (median [Q1-Q4] age 51 [43-60], 27.7% Black race), Black patients had greater (worse) environmental burden (0.83 [0.72-0.92]) compared to White patients (0.79 [0.46-0.87]). Patients with worse environmental burden were significantly less likely to meet sufficient PA levels (Q4 vs Q1 aOR 0.26, 95% CI 0.09-0.67), and more likely to have obesity (Q4 vs Q1 aOR 2.39, 95% CI 1.02-5.78). No significant associations were found with other cardiometabolic risk factors. In exploratory analysis stratified by race, associations between environmental burden and PA were more pronounced in Black patients, while associations between environmental burden and obesity were more pronounced in White patients (Table). Conclusions: Environmental burden was associated with PA and obesity in patients with breast cancer prior to the initiation of anthracycline and/or trastuzumab. Our findings motivate additional work in defining how environmental burden impacts cardiometabolic risk with cancer therapy longitudinally and disparities in cardiometabolic risk according to race.