Abstract Blockade of PD-L1 expression on tumor cells via anti–PD-L1 monoclonal antibody (mAb) has shown great promise for successful cancer treatment by overcoming T-cell exhaustion; however, the function of PD-L1 on natural killer (NK) cells and the effects of anti–PD-L1 mAb on PD-L1+ NK cells remain unknown. Moreover, patients with PD-L1− tumors can respond favorably to anti–PD-L1 mAb therapy for unclear reasons. Here, we show that some tumors can induce PD-L1 on NK cells via AKT signaling, resulting in enhanced NK-cell function and preventing cell exhaustion. Anti–PD-L1 mAb directly acts on PD-L1+ NK cells against PD-L1− tumors via a p38 pathway. Combination therapy with anti–PD-L1 mAb and NK cell–activating cytokines significantly improves the therapeutic efficacy of human NK cells against PD-L1− human leukemia when compared with monotherapy. Our discovery of a PD-1–independent mechanism of antitumor efficacy via the activation of PD-L1+ NK cells with anti–PD-L1 mAb offers new insights into NK-cell activation and provides a potential explanation as to why some patients lacking PD-L1 expression on tumor cells still respond to anti–PD-L1 mAb therapy. Significance: Targeting PD-L1 expressed on PD-L1+ tumors with anti–PD-L1 mAb successfully overcomes T-cell exhaustion to control cancer, yet patients with PD-L1− tumors can respond to anti–PD-L1 mAb. Here, we show that anti–PD-L1 mAb activates PD-L1+ NK cells to control growth of PD-L1− tumors in vivo, and does so independent of PD-1. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1325

Interleukin (IL)-17A is expressed in the tumor microenvironment where it appears to contribute to tumor development, but its precise role in tumor immunity remains controversial. Here, we report mouse genetic evidence that IL-17A is critical for tumor growth. IL-17A-deficient mice exhibited reduced tumor growth, whereas systemic administration of recombinant mouse IL-17A promoted the growth of hepatocellular carcinoma. The tumor-promoting effect of IL-17A was mediated through suppression of antitumor responses, especially CD8(+) T-cell responses. Furthermore, we found that IL-17A was produced mainly by Vγ4 γδ T cells, insofar as depleting Vγ4 γδ T cells reduced tumor growth, whereas adoptive transfer of Vγ4 γδ T cells promoted tumor growth. Mechanistic investigations showed that IL-17A induced CXCL5 production by tumor cells to enhance the infiltration of myeloid-derived suppressor cells (MDSC) to tumor sites in a CXCL5/CXCR2-dependent manner. IL-17A also promoted the suppressive activity of MDSC to reinforce suppression of tumoral immunity. Moreover, we found that MDSC could induce IL-17A-producing γδ T cells via production of IL-1β and IL-23. Conversely, IL-17A could also enhance production of IL-1β and IL-23 in MDSC as a positive feedback. Together, our results revealed a novel mechanism involving cross-talk among γδ T cells, MDSCs, and tumor cells through IL-17A production. These findings offer new insights into how IL-17A influences tumor immunity, with potential implications for the development of tumor immunotherapy.

The ongoing coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic is caused by infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Cancer patients are usually immunocompromised and thus are particularly susceptible to SARS-CoV-2 infection resulting in COVID-19. Although many vaccines against COVID-19 are being preclinically or clinically tested or approved, none have yet been specifically developed for cancer patients or reported as having potential dual functions to prevent COVID-19 and treat cancer. Here, we confirmed that COVID-19 patients with cancer have low levels of antibodies against the spike (S) protein, a viral surface protein mediating the entry of SARS-CoV-2 into host cells, compared with COVID-19 patients without cancer. We developed an oncolytic herpes simplex virus-1 vector-based vaccine named oncolytic virus (OV)-spike. OV-spike induced abundant anti-S protein neutralization antibodies in both tumor-free and tumor-bearing mice, which inhibit infection of VSV-SARS-CoV-2 and wild-type (WT) live SARS-CoV-2 as well as the B.1.1.7 variant in vitro. In the tumor-bearing mice, OV-spike also inhibited tumor growth, leading to better survival in multiple preclinical tumor models than the untreated control. Furthermore, OV-spike induced anti-tumor immune response and SARS-CoV-2-specific T cell response without causing serious adverse events. Thus, OV-spike is a promising vaccine candidate for both preventing COVID-19 and enhancing the anti-tumor response.A herpes oncolytic viral vector-based vaccine is a promising vaccine with dual roles in preventing COVID-19 and treating tumor progression.

Abstract N 6 -methyladenosine (m 6 A) is the most prevalent post-transcriptional modification on RNA. NK cells are the predominant innate lymphoid cells that mediate anti-viral and anti-tumor immunity. However, whether and how m 6 A modifications affect NK cell immunity remains unknown. Here, we discover that YTHDF2, a well-known m 6 A reader, is upregulated in NK cells upon activation by cytokines, tumors, and cytomegalovirus infection. Ythdf2 deficiency in NK cells impairs NK cell anti-tumor and anti-viral activity in vivo . YTHDF2 maintains NK cell homeostasis and terminal maturation, correlating with modulating NK cell trafficking and regulating Eomes, respectively. YTHDF2 promotes NK cell effector function and is required for IL-15-mediated NK cell survival and proliferation by forming a STAT5-YTHDF2 positive feedback loop. Transcriptome-wide screening identifies Tardbp to be involved in cell proliferation or survival as a YTHDF2-binding target in NK cells. Collectively, we elucidate the biological roles of m 6 A modifications in NK cells and highlight a new direction to harness NK cell anti-tumor immunity.

Tumors evade attacks from the immune system through various mechanisms. Here, we identify a component of tumor immune evasion mediated by YTH domain–containing family protein 2 (YTHDF2), a reader protein that usually destabilizes m 6 A-modified mRNA. Loss of tumoral YTHDF2 inhibits tumor growth and prolongs survival in immunocompetent tumor models. Mechanistically, tumoral YTHDF2 deficiency promotes the recruitment of macrophages via CX3CL1 and enhances mitochondrial respiration of CD8 + T cells by impairing tumor glycolysis metabolism. Tumoral YTHDF2 deficiency promotes inflammatory macrophage polarization and antigen presentation in the presence of IFN-γ. In addition, IFN-γ induces autophagic degradation of tumoral YTHDF2, thereby sensitizing tumor cells to CD8 + T cell–mediated cytotoxicity. Last, we identified a small molecule compound that preferentially induces YTHDF2 degradation, which shows a potent antitumor effect alone but a better effect when combined with anti–PD-L1 or anti–PD-1 antibodies. Collectively, YTHDF2 appears to be a tumor-intrinsic regulator that orchestrates immune evasion, representing a promising target for enhancing cancer immunotherapy.