Importance

 Annually in the United States, at least 3.5 million people seek medical attention for traumatic brain injury (TBI). The development of therapies for TBI is limited by the absence of diagnostic and prognostic biomarkers. Microtubule-associated protein tau is an axonal phosphoprotein. To date, the presence of the hypophosphorylated tau protein (P-tau) in plasma from patients with acute TBI and chronic TBI has not been investigated. 

Objective

 To examine the associations between plasma P-tau and total-tau (T-tau) levels and injury presence, severity, type of pathoanatomic lesion (neuroimaging), and patient outcomes in acute and chronic TBI. 

Design, Setting, and Participants

 In the TRACK-TBI Pilot study, plasma was collected at a single time point from 196 patients with acute TBI admitted to 3 level I trauma centers (<24 hours after injury) and 21 patients with TBI admitted to inpatient rehabilitation units (mean [SD], 176.4 [44.5] days after injury). Control samples were purchased from a commercial vendor. The TRACK-TBI Pilot study was conducted from April 1, 2010, to June 30, 2012. Data analysis for the current investigation was performed from August 1, 2015, to March 13, 2017. 

Main Outcomes and Measures

 Plasma samples were assayed for P-tau (using an antibody that specifically recognizes phosphothreonine-231) and T-tau using ultra-high sensitivity laser-based immunoassay multi-arrayed fiberoptics conjugated with rolling circle amplification. 

Results

 In the 217 patients with TBI, 161 (74.2%) were men; mean (SD) age was 42.5 (18.1) years. The P-tau and T-tau levels and P-tau–T-tau ratio in patients with acute TBI were higher than those in healthy controls. Receiver operating characteristic analysis for the 3 tau indices demonstrated accuracy with area under the curve (AUC) of 1.000, 0.916, and 1.000, respectively, for discriminating mild TBI (Glasgow Coma Scale [GCS] score, 13-15, n = 162) from healthy controls. The P-tau level and P-tau–T-tau ratio were higher in individuals with more severe TBI (GCS, ≤12 vs 13-15). The P-tau level and P-tau–T-tau ratio outperformed the T-tau level in distinguishing cranial computed tomography–positive from -negative cases (AUC = 0.921, 0.923, and 0.646, respectively). Acute P-tau levels and P-tau–T-tau ratio weakly distinguished patients with TBI who had good outcomes (Glasgow Outcome Scale–Extended GOS-E, 7-8) (AUC = 0.663 and 0.658, respectively) and identified those with poor outcomes (GOS-E, ≤4 vs >4) (AUC = 0.771 and 0.777, respectively). Plasma samples from patients with chronic TBI also showed elevated P-tau levels and a P-tau–T-tau ratio significantly higher than that of healthy controls, with both P-tau indices strongly discriminating patients with chronic TBI from healthy controls (AUC = 1.000 and 0.963, respectively). 

Conclusions and Relevance

 Plasma P-tau levels and P-tau–T-tau ratio outperformed T-tau level as diagnostic and prognostic biomarkers for acute TBI. Compared with T-tau levels alone, P-tau levels and P-tau–T-tau ratios show more robust and sustained elevations among patients with chronic TBI.

Serum biomarkers may inform and improve care in traumatic brain injury (TBI). We aimed to correlate serum biomarkers with clinical severity, care path and imaging abnormalities in TBI, and explore their incremental value over clinical characteristics in predicting computed tomographic (CT) abnormalities.

Abstract The development of personality traits is often viewed as evolutionarily adaptive. Current neuroticism research, however, predominantly highlights its negative health impacts, neglecting its potential evolutionary advantages. We propose that neuroticism’s inter-individual variability can be structured into two distinct geometric dimensions. One, named the Emotional Reactivity-Instability/Distress Spectrum (ERIS), correlates strongly with longevity and is associated with chronic diseases and risk-averse lifestyle. This dimension is underpinned by evolutionarily conserved subcortical brain regions and genes. The other, resembling the overall neuroticism score, is primarily linked to mental and stress-related disorders, as well as life satisfaction. It involves higher-order emotional brain regions and is genetically enriched in human-accelerated regions. Collectively, these dimensions represent a dual-strategy personality framework that optimizes survival and well-being, with the former being evolutionarily conservative and the latter potentially a unique human adaptation.

Abstract Mitogen-activated protein kinase inhibitors (MAPKi) were the first line drugs for advanced melanoma patients with BRAF mutation. Targeted therapies have significant therapeutic effects; however, drug resistance hinders their long-term efficacy. Therefore, the development of new therapeutic strategies against MAPKi resistance is critical. Our previous results showed that MAPKi promote feedback activation of STAT3 signaling in BRAF-mutated cancer cells. Studies have shown that alantolactone inhibited the activation of STAT3 in a variety of tumor cells. Our results confirmed that alantolactone suppressed cell proliferation and promoted apoptosis by inhibiting STAT3 feedback activation induced by MAPKi and downregulating the expression of downstream Oct4 and Sox2. The inhibitory effect of alantolactone combined with a MAPKi on melanoma cells was significantly stronger than that on normal cells. In vivo and in vitro experiments showed that combination treatment was effective against drug-resistant melanomas. Our research indicates a potential novel combination therapy (alantolactone and MAPKi) for patients with BRAF-mutated melanoma.