Peroxisomes have long been established to play a central role in regulating various metabolic activities in mammalian cells. These organelles act in concert with mitochondria to control the metabolism of lipids and reactive oxygen species. However, while mitochondria have emerged as an important site of antiviral signal transduction, a role for peroxisomes in immune defense is unknown. Here, we report that the RIG-I-like receptor (RLR) adaptor protein MAVS is located on peroxisomes and mitochondria. We find that peroxisomal and mitochondrial MAVS act sequentially to create an antiviral cellular state. Upon viral infection, peroxisomal MAVS induces the rapid interferon-independent expression of defense factors that provide short-term protection, whereas mitochondrial MAVS activates an interferon-dependent signaling pathway with delayed kinetics, which amplifies and stabilizes the antiviral response. The interferon regulatory factor IRF1 plays a crucial role in regulating MAVS-dependent signaling from peroxisomes. These results establish that peroxisomes are an important site of antiviral signal transduction.

ChIP-Seq is widely used to characterize genome-wide binding patterns of transcription factors and other chromatin-associated proteins. Although comparison of ChIP-Seq data sets is critical for understanding cell type-dependent and cell state-specific binding, and thus the study of cell-specific gene regulation, few quantitative approaches have been developed. Here, we present a simple and effective method, MAnorm, for quantitative comparison of ChIP-Seq data sets describing transcription factor binding sites and epigenetic modifications. The quantitative binding differences inferred by MAnorm showed strong correlation with both the changes in expression of target genes and the binding of cell type-specific regulators.

Significance DNA methylation is generally considered an epigenetic mark for transcriptional gene silencing. In this work, we generated loss-of-function mutant alleles of SlDML2 . We characterized the mutant fruits that failed to ripen and discovered that SlDML2 is required for the demethylation and activation of genes important for fruit ripening, including genes involved in fruit pigment and flavor synthesis, ethylene synthesis and signaling, and cell wall hydrolysis. Unexpectedly, we found that SlDML2-mediated DNA demethylation is also necessary for fruit ripening-induced repression of hundreds of genes involved in photosynthesis and cell wall synthesis and organization. Our study has therefore revealed a broad and critical role of DNA methylation as an activation mark for the expression of many genes in a eukaryotic organism.

Macrophage activation/polarization to distinct functional states is critically supported by metabolic shifts. How polarizing signals coordinate metabolic and functional reprogramming, and the potential implications for control of macrophage activation, remains poorly understood. Here we show that IL-4 signaling co-opts the Akt-mTORC1 pathway to regulate Acly, a key enzyme in Ac-CoA synthesis, leading to increased histone acetylation and M2 gene induction. Only a subset of M2 genes is controlled in this way, including those regulating cellular proliferation and chemokine production. Moreover, metabolic signals impinge on the Akt-mTORC1 axis for such control of M2 activation. We propose that Akt-mTORC1 signaling calibrates metabolic state to energetically demanding aspects of M2 activation, which may define a new role for metabolism in supporting macrophage activation.

Because environmentally degrading inorganic fertilizer use underlies current worldwide cereal yields, future agricultural sustainability demands enhanced nitrogen use efficiency. We found that genome-wide promotion of histone H3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3) enables nitrogen-induced stimulation of rice tillering: APETALA2-domain transcription factor NGR5 (NITROGEN-MEDIATED TILLER GROWTH RESPONSE 5) facilitates nitrogen-dependent recruitment of polycomb repressive complex 2 to repress branching-inhibitory genes via H3K27me3 modification. NGR5 is a target of gibberellin receptor GIBBERELLIN INSENSITIVE DWARF1 (GID1)-promoted proteasomal destruction. DELLA proteins (characterized by the presence of a conserved aspartate-glutamate-leucine-leucine-alanine motif) competitively inhibit the GID1-NGR5 interaction and explain increased tillering of green revolution varieties. Increased NGR5 activity consequently uncouples tillering from nitrogen regulation, boosting rice yield at low nitrogen fertilization levels. NGR5 thus enables enhanced nitrogen use efficiency for improved future agricultural sustainability and food security.

Abstract Insulin sensitivity progressively declines with age. Currently, the mechanism underlying age-associated insulin resistance remains unknown. Here, we identify membrane-bound matrix metalloproteinase 14 (MT1-MMP/MMP14) as a central regulator of insulin sensitivity during ageing. Ageing promotes MMP14 activation in insulin-sensitive tissues, which cleaves Insulin Receptor to suppress insulin signaling. MT1-MMP inhibition restores Insulin Receptor expression, improving insulin sensitivity in aged mice. The cleavage of Insulin Receptor by MT1-MMP also contributes to obesity-induced insulin resistance and inhibition of MT1-MMP activities normalizes metabolic dysfunctions in diabetic mouse models. Conversely, overexpression of MT1-MMP in the liver reduces the level of Insulin Receptor, impairing hepatic insulin sensitivity in young mice. The soluble Insulin Receptor and circulating MT1-MMP are positively correlated in plasma from aged human subjects and non-human primates. Our findings provide mechanistic insights into regulation of insulin sensitivity during physiological ageing and highlight MT1-MMP as a promising target for therapeutic avenue against diabetes.

Summary Gut-microbiota plays a pivotal role in development of type 2 diabetes (T2D), yet the molecular mechanism remains elusive. Here, we show that tryptamine, a microbial metabolite of tryptophan, impairs glucose tolerance and insulin sensitivity. Tryptamine presents a higher level in monkeys with spontaneous diabetes and human with T2D and positively correlated with the glucose tolerance. In parallel, tryptamine level was suppressed by dietary fibers intervention in T2D subjects and negatively correlated with improvement of glucose tolerance. The inhibitory effect of tryptamine on insulin signaling as shown was dependent on a trace amine-associated receptor 1 (TAAR1)-extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling axis. Monoassociation of T2D-associated tryptamine-producing bacteria Ruminococcus gnavus impairs insulin sensitivity in pseudo germ-free mice. Our findings indicate gut microbiota-derived tryptamine contributes to the development of insulin resistance in T2D and may serve as a new target for intervention. Graphical Abstract

Summary Despite the strong association between gut microbial dysbiosis, serotonin (5-HT) dysregulation and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D), the mechanism by which changes in the gut microbiota contribute to the pathogenesis of IBS-D, particularly the role of dysregulated 5-HT production, remains unclear. The present study identified Ruminococcus gnavus in the human gut microbiota as a key risk factor of IBS-D. R. gnavus was significantly enriched in IBS-D patients and exhibited positive correlation with serum 5- HT level and severity of diarrhea symptoms. We showed that R. gnavus induced diarrhea-like symptoms in mice by promoting microbial shunting of essential aromatic amino acids to aromatic trace amines including phenethylamine and tryptamine, thereby stimulating the biosynthesis of peripheral 5-HT, a potent stimulator for gastrointestinal transit. This study identify gut-microbial metabolism of dietary amino acids as a cause of IBS-D and lays a foundation for developing novel therapeutic target for the treatment of IBS-D. Graphical abstract

Abstract The success of common wheat as the global staple crop is derived from genome diversity and redundancy as a result of allopolyploidization [1-3], giving rise to the major question how the divergent and convergent transcription among different subgenomes are achieved and harmonized in a single cell. The regulatory information is largely encoded in DNA regulatory elements (REs) interpreted by sequence specific transcription factors (TFs). Here, we created a catalog of genome-wide TF-binding sites (TFBS) to assemble an extensive wheat regulatory network comprising connections among 189 TFs and 3,714,431 REs, which enhances the understanding of wheat regulatory mechanisms on an unprecedented scale. A significant fraction of subgenome-divergent TFBS are derived from recent subgenome-asymmetric expansion of particular transposable element (TE) families. In contrary, TFBS derived from ancient TE expansion largely underwent parallel purifying selection during independent evolution of each subgenome, despite extensive unbalanced turnover of flanking TEs. Altogether, the subgenome-convergent and -divergent regulation in common wheat is orchestrated via differential evolutionary selection on paleo- and neo-TEs.

Abstract Light induced de-etiolation is an important aspect of seedling photomorphogenesis. GOLDEN2 LIKE (GLK) transcriptional regulators are involved in chloroplast development, but to what extent they participate in photomorphogenesis is not clear. Here we show that ELONGATED HYPOCOTYL5 (HY5) binds to GLK promoters to activate their expression, and also interacts with GLK proteins. Chlorophyll content in the de-etiolating Arabidopsis seedlings of the hy5 glk2 double mutants was lower than that in hy5 single mutant. GLKs inhibited hypocotyl elongation, and the phenotype could superimpose on the hy5 phenotype. Correspondingly, GLK2 regulates the expression of photosynthesis and cell elongation genes partially independent of HY5. Before exposed to light, the accumulation of GLK proteins was regulated by DE-ETIOLATED 1 (DET1), while also affected (especially for GLK1) transcriptionally by HY5. The enhanced etioplast development and photosystem gene expression observed in det1 mutant were attenuated in det1 glk2 double mutant. Our study reveals that GLKs act down-stream of HY5 and likely cooperate with HY5 and DET1, to orchestrate multiple developmental traits during the light-induced skotomorphogenesis to photomorphogenesis transition in Arabidopsis. One-sentence summary GLK and GNC act downstream of HY5, and cooperate with HY5 and DET1, to regulate both chloroplast development and hypocotyl elongation during the transition from skotomorphogenesis to photomorphogenesis.