Human hepatic stem cells (hHpSCs), which are pluripotent precursors of hepatoblasts and thence of hepatocytic and biliary epithelia, are located in ductal plates in fetal livers and in Canals of Hering in adult livers. They can be isolated by immunoselection for epithelial cell adhesion molecule–positive (EpCAM+) cells, and they constitute ∼0.5–2.5% of liver parenchyma of all donor ages. The self-renewal capacity of hHpSCs is indicated by phenotypic stability after expansion for >150 population doublings in a serum-free, defined medium and with a doubling time of ∼36 h. Survival and proliferation of hHpSCs require paracrine signaling by hepatic stellate cells and/or angioblasts that coisolate with them. The hHpSCs are ∼9 μm in diameter, express cytokeratins 8, 18, and 19, CD133/1, telomerase, CD44H, claudin 3, and albumin (weakly). They are negative for α-fetoprotein (AFP), intercellular adhesion molecule (ICAM) 1, and for markers of adult liver cells (cytochrome P450s), hemopoietic cells (CD45), and mesenchymal cells (vascular endothelial growth factor receptor and desmin). If transferred to STO feeders, hHpSCs give rise to hepatoblasts, which are recognizable by cordlike colony morphology and up-regulation of AFP, P4503A7, and ICAM1. Transplantation of freshly isolated EpCAM+ cells or of hHpSCs expanded in culture into NOD/SCID mice results in mature liver tissue expressing human-specific proteins. The hHpSCs are candidates for liver cell therapies.

Background: Immune checkpoint inhibitors (ICIs) treat an expanding range of cancers. Consistent basic data suggest that these same checkpoints are critical negative regulators of atherosclerosis. Therefore, our objectives were to test whether ICIs were associated with accelerated atherosclerosis and a higher risk of atherosclerosis-related cardiovascular events. Methods: The study was situated in a single academic medical center. The primary analysis evaluated whether exposure to an ICI was associated with atherosclerotic cardiovascular events in 2842 patients and 2842 controls matched by age, a history of cardiovascular events, and cancer type. In a second design, a case-crossover analysis was performed with an at-risk period defined as the 2-year period after and the control period as the 2-year period before treatment. The primary outcome was a composite of atherosclerotic cardiovascular events (myocardial infarction, coronary revascularization, and ischemic stroke). Secondary outcomes included the individual components of the primary outcome. In addition, in an imaging substudy (n=40), the rate of atherosclerotic plaque progression was compared from before to after the ICI was started. All study measures and outcomes were blindly adjudicated. Results: In the matched cohort study, there was a 3-fold higher risk for cardiovascular events after starting an ICI (hazard ratio, 3.3 [95% CI, 2.0–5.5]; P <0.001). There was a similar increase in each of the individual components of the primary outcome. In the case-crossover, there was also an increase in cardiovascular events from 1.37 to 6.55 per 100 person-years at 2 years (adjusted hazard ratio, 4.8 [95% CI, 3.5–6.5]; P <0.001). In the imaging study, the rate of progression of total aortic plaque volume was >3-fold higher with ICIs (from 2.1%/y before 6.7%/y after). This association between ICI use and increased atherosclerotic plaque progression was attenuated with concomitant use of statins or corticosteroids. Conclusions: Cardiovascular events were higher after initiation of ICIs, potentially mediated by accelerated progression of atherosclerosis. Optimization of cardiovascular risk factors and increased awareness of cardiovascular risk before, during, and after treatment should be considered among patients on an ICI.

Chimeric antigen receptors redirect T cells (CAR-T) to target cancer cells. There are limited data characterizing cardiac toxicity and cardiovascular (CV) events among adults treated with CAR-T. The purpose of this study was to evaluate the possible cardiac toxicities of CAR-T. The registry included 137 patients who received CAR-T. Covariates included the occurrence and grade of cytokine release syndrome (CRS) and the administration of tocilizumab for CRS. Cardiac toxicity was defined as a decrease in the left ventricular ejection fraction or an increase in serum troponin. Cardiovascular events were a composite of arrhythmias, decompensated heart failure, and CV death. The median age was 62 years (interquartile range [IQR]: 54 to 70 years), 67% were male, 88% had lymphoma, and 8% had myeloma. Approximately 50% were treated with commercial CAR-T (Yescarta or Kymriah), and the remainder received noncommercial products. CRS, occurring a median of 5 days (IQR: 2 to 7 days) after CAR-T, occurred in 59%, and 39% were grade ≥2. Tocilizumab was administered to 56 patients (41%) with CRS, at a median of 27 h (IQR: 16 to 48 h) after onset. An elevated troponin occurred in 29 of 53 tested patients (54%), and a decreased left ventricular ejection fraction in 8 of 29 (28%); each occurred only in patients with grade ≥2 CRS. There were 17 CV events (12%, 6 CV deaths, 6 decompensated heart failure, and 5 arrhythmias; median time to event of 21 days), all occurred with grade ≥2 CRS (31% patients with grade ≥2 CRS), and 95% of events occurred after an elevated troponin. The duration between CRS onset and tocilizumab administration was associated with CV events, where the risk increased 1.7-fold with each 12-h delay to tocilizumab. Among adults, cardiac injury and CV events are common post–CAR-T. There was a graded relationship among CRS, elevated troponin, and CV events, and a shorter time from CRS onset to tocilizumab was associated with a lower rate of CV events.

Abstract Aims Myocarditis is a potentially fatal complication of immune checkpoint inhibitors (ICI). Sparse data exist on the use of cardiovascular magnetic resonance (CMR) in ICI-associated myocarditis. In this study, the CMR characteristics and the association between CMR features and cardiovascular events among patients with ICI-associated myocarditis are presented. Methods and results From an international registry of patients with ICI-associated myocarditis, clinical, CMR, and histopathological findings were collected. Major adverse cardiovascular events (MACE) were a composite of cardiovascular death, cardiogenic shock, cardiac arrest, and complete heart block. In 103 patients diagnosed with ICI-associated myocarditis who had a CMR, the mean left ventricular ejection fraction (LVEF) was 50%, and 61% of patients had an LVEF ≥50%. Late gadolinium enhancement (LGE) was present in 48% overall, 55% of the reduced EF, and 43% of the preserved EF cohort. Elevated T2-weighted short tau inversion recovery (STIR) was present in 28% overall, 30% of the reduced EF, and 26% of the preserved EF cohort. The presence of LGE increased from 21.6%, when CMR was performed within 4 days of admission to 72.0% when CMR was performed on Day 4 of admission or later. Fifty-six patients had cardiac pathology. Late gadolinium enhancement was present in 35% of patients with pathological fibrosis and elevated T2-weighted STIR signal was present in 26% with a lymphocytic infiltration. Forty-one patients (40%) had MACE over a follow-up time of 5 months. The presence of LGE, LGE pattern, or elevated T2-weighted STIR were not associated with MACE. Conclusion These data suggest caution in reliance on LGE or a qualitative T2-STIR-only approach for the exclusion of ICI-associated myocarditis.

In clinical practice, accurately identifying self-injurious behavior among adolescents with major depressive disorder (MDD) is crucial for individualized treatment. This study aimed to examine the differences in prefrontal cortex activation using the functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) during the verbal fluency task (VFT) assessment of adolescents with MDD and self-harm (SH) compared with those without SH. A total of 60 eligible patients were included for final analysis, with the SH group containing 36 participants, and the Non-SH group containing 24 participants. We found that right middle frontal gyrus (rMFG) was more activated in the SH group than that in the Non-SH group during the VFT assessments (z = −3.591, p = 0.004, FDR correction). The z-scores of beta values of rMFG exhibited a good discriminatory power with the area under the curve (AUC) in distinguishing the two groups (AUC = 0.775, p < 0.001). These findings reveal that the fNIRS-VFT paradigm may be a useful tool for discovering neurobiological differences among adolescents with MDD.

Plain Language SummaryWhat is this summary about?This summary describes interim (not final) results of a clinical study called TORCHLIGHT. The study looked at the effect of a medicine called toripalimab when added to standard chemotherapy in women with triple-negative breast cancer (TNBC) that has come back after being treated ('recurrent TNBC') or has spread to other parts of the body ("metastatic TNBC"). Chemotherapy has been a cornerstone of treatment for recurrent and metastatic TNBC, although it has limited efficacy (ability to produce a desired or intended result). Recent evidence suggests that adding a certain type of immunotherapy (a medicine that boosts the ability of the body's immune system to kill cancer cells) may improve survival among women with recurrent or metastatic TNBC. Researchers wanted to see whether toripalimab added to standard chemotherapy was safe and effective for increasing the amount of time women with newly diagnosed recurrent or metastatic TNBC could live without their cancer getting worse (a measurement called 'progression-free survival'). Researchers looked at the safety and efficacy of adding toripalimab among all women with recurrent or metastatic TNBC included in the TORCHLIGHT study, and separately, among a particular subgroup whose breast tumors had a specific protein on their surface called programmed death ligand 1 (PD-L1); these patients are referred to as having 'PD-L1-positive TNBC'.What are the key takeaways?Interim results from the TORCHLIGHT study showed that women with PD-L1-positive recurrent or metastatic TNBC treated with toripalimab plus standard chemotherapy had significantly longer progression-free survival than those who received standard chemotherapy alone. The treatment groups with and without toripalimab had similar rates of side effects (an effect of a medicine that is beyond its desired effect and can be harmful), which are tracked to assess safety.What were the main conclusions reported by the researchers?Researchers concluded that results of the TORCHLIGHT study showed that women with PD-L1-positive recurrent or metastatic TNBC treated with toripalimab and chemotherapy lived longer without their TNBC getting worse than women treated with chemotherapy alone, results which support the addition of toripalimab to chemotherapy in women with PD-L1-positive recurrent or metastatic TNBC.Who is this summary for?This summary is intended to provide information to women with recurrent or metastatic TNBC and their family members or caregivers. It may also be helpful for patient advocates and health care professionals.This is an abstract of the Plain Language Summary of Publication article.View the full Plain Language Summary PDF of this article to read the full-text AcknowledgementsThe authors would like to thank all patients participating in the TORCHLIGHT study, their families and all healthcare professionals involved in the trial.Author contributionsI certify that each co-author listed on page 1 participated sufficiently in the work to take responsibility for the content, and that all those who qualify are listed. Authorship credit should be based on (a) substantial contributions to the conception or design of the work; or the acquisition, analysis, or interpretation of data for the work; AND (b) drafting the work or revising it critically for important intellectual content; AND (c) final approval of the version to be published; AND (d) agreement to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved; AND (e) all listed authors agreed to the journal it will be submitted to AND (f) all authors were involved in reviewing and agreeing to all versions of the submission during revisions, final version etc. Conditions (a), (b), (c), (d), (e) and (f) must all be met.Disclosure statementX Luo, W Yu, R Deng and C Yang are employed by Shanghai Junshi Biosciences. P Keegan is employed by TopAlliance Biosciences. The authors have no other relevant affiliations or financial involvement with any organization or entity with a financial interest in or financial conflict with the subject matter or materials discussed in the manuscript apart from those disclosed.Professional writing support for this summary was provided by Joshua Rodman, PhD, of MEDiSTRAVA, an Inizio company, funded by Coherus Biosciences (Redwood City, CA, USA).Patient reviewers on this PLSP have received honorarium from Future Oncology for their review work but have no other relevant financial relationships to disclose.Ethical declarationThe trial protocol and amendments were approved by the institutional review board or ethics committee at each participating site. All patients provided written informed consent at enrollment. This trial was conducted in full conformance with the International Council for Harmonization E6 Guidelines for Good Clinical Practice and the principles of the Declaration of Helsinki.Additional informationFundingThe TORCHLIGHT study is sponsored by Shanghai Junshi Biosciences and supported by National Major Science & Technology Major Projects (2017ZX09302009) and Shanghai Science and Technology Committee Technology Grant (17431900700). The sponsor participated in the design and conduct of this study, the collection, analysis and interpretation of the data and the preparation of this manuscript.

Endothelial cell (EC) dysfunction is an important pathological feature of early calcification in diabetic plaques. Argininosuccinic synthase 1 (Ass1) is important in protecting EC activity. Therefore, this study aimed to explore the effect of endothelial Ass1 on calcification in diabetic plaques and its potential regulatory mechanism. In this study, serum Ass1 levels were measured in 84 patients, and the study showed that the serum Ass1 level in patients with diabetes was significantly decreased compared with the non-diabetic group, and the serum Ass1 level in patients with coronary artery calcification was significantly decreased compared with the non-coronary artery calcification group. The ApoE

Background: Percutaneous coronary intervention has significantly improved the prognosis of STEMI, though there is still the risk of fetal mechanical complications, particularly cardiac rupture(CR), which remains an international clinical problem unresolved. Hypothesis: We hypothesized that the combined triple medical therapy( ANT ) with A torvastatin, N icorandil and Chinese patent medicine T ongxinluo(TXL) could be effective in post-infarction CR precautions via significantly inhibiting macrophage activation and secondary ferroptosis of cardiac fibroblasts(CFs) through TRAF6/NF-κB/C/EBPβ pathway. Methods: The 14-day survival and CR rates of AMI mice treated with Atorvastatin, Nicorandil and Tongxinluo, singly or in dual and triple combination, were all compared via the Kaplan-Meier curves. Then the inflammation level and infarct region were measured via ELISA, immunoblot and histopathology. Sequentially immunoprecipitation, luciferase report gene and transcriptome sequencing were introduced to understand the role of the TRAF6/NF-κB/C/EBPβ pathway and its upstream micro-RNAs in CR prevention. Further, in-vitro experiments were performed to demonstrate the crosstalk between macrophages activation and CFs ferroptosis in CR prevention. Results: Among all therapies involved, the triple combined ANT therapy supremely reduced the incidence of post-infarction CR (from 26.7% to 10.0%) and the mortality of AMI (from 30.0% to 13.3%), during which macrophages reduced most nuclear NF-κB p65 and C/EPBβ by nearly 70% simultaneously through miR215-5p-, miR122-5p-, miR-299b-3p-mediated TRAF6 inhibition, with 50%+ MMP9 cut and more extracellular matrix remaining, especially collagens, Syndecan-1, Laminin and Agrin. And, with the ANT administration, only 20% macrophages remained in peri-infarct areas, accompanied by the lowest serum inflammatory level. Furthermore, CF ferroptosis alleviated most, evidenced by the 4-fold GPX4 and 3-fold FSP-1 up-regulation. Two independent anti-ferroptotic system, GPX4 and FSP-1, worked equally in the nicorandil effect on CF survival, however, with GPX4 or FSP-1 overwhelmingly underlying atorvastatin or Tongxinluo protection against CF ferroptosis respectively. Conclusions: Our results indicated the ANT combination upmost alleviated the excessive excitation of M1 macrophages and its induced CF ferroptosis via prohibiting TRAF6-mediated NF-κB and C/EBPβ translocation, and facilitated myocardial repair to prevent post-infarction cardiac rupture onset.