In this study, the relationship of clinical differences among patients with sickle cell disease (SCD) was examined to understand the major contributors to early mortality in a contemporary cohort. Survival data were obtained for 542 adult subjects who were enrolled since 2002 at three university hospitals in the southeast United States. Subjects were followed up for a median of 9.3 years. At enrollment, clinical parameters were collected, including hemoglobin (Hb) genotype, baseline laboratory values, comorbidities, and medication usage. Levels of soluble adhesion molecules were measured for a subset of 87 subjects. The relationship of clinical characteristics to survival was determined using regression analysis. Median age at enrollment was 32 years. Median survival was 61 years for all subjects. Median survival for Hb SS and Sβ 0 was 58 years and for Hb SC and Sβ + was 66 years. Elevated white blood count, lower estimated glomerular filtration rate, proteinuria, frequency of pain crises, pulmonary hypertension, cerebrovascular events, seizures, stroke, sVCAM‐1, and short‐acting narcotics use were significantly associated with decreased survival. Forty‐two percent of subjects were on hydroxyurea therapy, which was not associated with survival. SCD continues to reduce life expectancy for affected individuals, particularly those with Hb Sβ 0 and SS. Not only were comorbidities individually associated with decreased survival but also an additive effect was observed, thus, those with a greater number of negative endpoints had worse survival ( P < 0.0001). The association of higher sVCAM‐1 levels with decreased survival suggests that targeted therapies to reduce endothelial damage and inflammation may also be beneficial. Am. J. Hematol. 89:530–535, 2014. © 2014 Wiley Periodicals, Inc.

Abstract Presentation Date: 6/8/2024 Presentation Start Time: 9:00:00 AM Background Vaso-occlusive crisis (VOC) is the primary reason for hospitalization among patients with sickle cell disease (SCD). Free heme from ongoing hemolysis contributes to VOC by activating endothelium and blood cells adhesiveness. The resulting blockage of blood circulation produces the characteristic pain of VOC. Hemopexin (Hx) is an endogenous plasma glycoprotein that binds extracellular heme. In people living with SCD, Hx is consumed during hemolysis, leading to its depletion. Administration of Hx relieves experimental vaso-occlusion induced by free heme, hemoglobin or hypoxia-reoxygenation in Townes SCD mice (Gentinetta et al. 2022). We are investigating the potential for plasma-derived human hemopexin (CSL889) to neutralize heme toxicity and normalize blood circulation. We report results of a phase 1, first-in-human study evaluating the safety, tolerability and pharmacokinetics (PK) of CSL889 in adults with SCD [NCT04285827]. Methods This 2-part, multicenter, open-label cohort study was conducted in the US, UK, and the Netherlands. The primary objective was to determine the safety and tolerability of single intravenous (IV) doses of CSL889 in adults with SCD of any genotype. Secondary and exploratory objectives included pharmacokinetics, immunogenicity, and biomarkers of target engagement and mechanism of action. In Part A, 6 ascending single dose levels (3, 10, 30, 60, 120, and 200 mg/kg) were tested in subjects not in VOC (n = 4 per cohort). In Part B, 4 subjects hospitalized for management of VOC with IV opioids received a single IV dose of 60 mg/kg CSL889 within 36 hours of admission. All subjects were followed for approximately 32 days post-infusion of CSL889. The serum assay of Hx measures total Hx and cannot distinguish CSL889 from endogenous Hx, nor heme-bound from free Hx. Noncompartmental analysis of PK was completed using total and pre-dose baseline-adjusted Hx values. Results All 28 subjects self-reported as Black or African American, 15/28 (54%) were female, and age ranged from 20 to 57 years. Most (86%) had HbSS genotype. Half of the subjects in Part A and all in Part B reported concomitant hydroxyurea use. In Part B, 3 subjects were receiving voxelotor and/or crizanlizumab. All Part B subjects had histories of ≥ 3 VOC within the prior 12 months, while most Part A subjects (18/24) had ≤ 2. Seventy treatment emergent adverse events (TEAEs) were reported in 22 subjects (51 mild, 18 moderate and 1 severe). Number or severity of TEAEs did not increase with dose or VOC status. The most common TEAEs were sickle cell anemia with crisis (29% of subjects, all ³1 week after CSL889) and headache (17%). Four TEAEs were considered related to CSL889, all nonserious, of mild severity and resolved: 2 TEAEs of transient dizziness in 2 subjects; and TEAEs of transient increase in fibrin D-dimer and decrease in blood fibrinogen level in 1 subject. Two serious adverse events (SAEs) of moderate severity were reported in 1 subject in Part A, neither related to CSL889 (simultaneous COVID-19 and VOC, both resolved). One SAE of acute chest syndrome occurred in Part B, in the setting of an intercurrent diarrheal illness &gt; 8 days after CSL889; considered not related to CSL889 and all resolved. No ECG changes or other notable lab findings were observed. No subjects developed treatment-emergent anti-CSL889 antibody. Baseline levels of endogenous Hx were low but highly variable (range 7.2 to 499 µg/mL; normal value 2000 µg/mL). Total serum heme was also variable over time, within and across cohorts. CSL889 Tmax was ≤ 2.33 hours and T1/2 ranged from 0.375 to 3.52 days across the dose levels. Mean total Hx Cmax at 200 mg/kg was approximately 2-fold higher than the average healthy human level (Santiago et al 2018). Mean Cmax was comparable within variability based on standard deviation in the subjects with and without VOC that received the same dose (60 mg/kg). Biomarker analysis confirmed target engagement, but no trends in pharmacodynamic biomarker concentrations were observed. Conclusions CSL889 had an excellent safety and tolerability profile when administered as a single dose up to 200 mg/kg in subjects with stable SCD and at 60 mg/kg in subjects with VOC. The observed half-life may support dosing once daily or every other day. These results provide a strong foundation for future trials to evaluate potential efficacy.

Abstract Presentation Date: 6/8/2024 Presentation Start Time: 8:30:00 AM Background Sickle cell disease (SCD) is an inherited blood disorder in which sickle hemoglobin (HbS) polymerization results in red blood cell sickling, which in turn can lead to chronic hemolytic anemia, unpredictable pain episodes, and recurrent vaso-occlusive crises (VOCs). Hemolysis and low hemoglobin (Hb) are associated with organ damage, increased morbidity, and early mortality. Voxelotor, a first-in-class HbS polymerization inhibitor, is approved in the US for the treatment of patients with SCD aged ≥4 years. In the phase 3, randomized, controlled HOPE (NCT03036813) and the phase 2, open-label HOPE-KIDS 1 (NCT02850406) trials, patients treated with once-daily oral voxelotor had increased Hb levels and reductions in markers of hemolysis at Week 24 compared with baseline. Here we provide an interim report of efficacy and safety data from patients with SCD enrolled in the prospective PROSPECT registry who received voxelotor in a real-world setting. Methods PROSPECT (NCT04930445) is a post-marketing, open-label, observational, prospective patient registry of patients with SCD (aged ≥4 years) in the US. Eligible participants are being treated with voxelotor as prescribed by their physician as part of their usual care. Participants are treated and evaluated per standard of care and at the physician’s discretion. Treatment, including interruptions and restarting treatment, continues at the discretion of the treating physician. Patients receive any additional medications or transfusions as determined and prescribed by their physician. Follow-up duration is 5 years after the first dose of voxelotor therapy. Study data are collected from patient medical records and secondary data sources and entered in case report forms via an electronic data capture system. The study is ongoing, with estimated completion in 2029: for this analysis, the data cutoff was September 21, 2023. Data reflect those at time of data cutoff, have not undergone standard quality checks and may be subject to change. Results At data cutoff, 150 patients were enrolled at 17 sites. The mean (SD) age was 31.5 (14.1) years, 50.7% of patients were female, and most (89.3%) were Black or African American. Overall, 70.0% of patients were genotype HbSS, 60.7% were taking hydroxyurea concurrently, and mean (SD) Hb at baseline was 7.7 (1.49) g/dL. The mean (SD) duration of treatment, excluding interruptions, was 47.5 (11.60) weeks. At the data cutoff, 3 patients (2.0%) had discontinued voxelotor treatment; reasons for discontinuing were adverse events (n = 2) and moving location (n = 1). The initial prescribed daily doses of voxelotor were 1500 mg (80.0%), 1000 mg (6.7%), 900 mg (4.7%), 600 mg (1.3%), or 500 mg (6.7%). The most common reasons for prescribing voxelotor (multiple reasons could be selected) were to reduce either anemia (77.3%), frequency of VOCs (36.0%), pain (34.7%), or the frequency of blood transfusion (16.0%). In 109 patients with recorded baseline and posttreatment Hb values, the observed mean (SD) peak posttreatment Hb value was 9.2 (1.73) g/dL, representing a mean (SD) increase from baseline to peak of 1.5 (1.35) g/dL. The range of peak Hb change from baseline was −1.5 to 5.9 g/dL and 92/109 patients (84.4%) had a positive Hb response (Figure). Reductions in markers of hemolysis were also observed following voxelotor treatment, with nadir mean (SD) decreases from baseline of –5.2% (9.92%) in reticulocyte count (n = 92) and −1.7 (2.20) mg/dL in total bilirubin (n = 103). Approximately one-third of participants had treatment-emergent adverse events (TEAEs) that were not related to their underlying SCD (Table); most were of mild or moderate severity. Conclusions PROSPECT is the first prospective patient registry of voxelotor, with the potential to follow a large number of participants for up to 5 years. It enables robust and systematic data collection on voxelotor use in the real-world setting, and can provide insights on prescribing habits, care patterns, and analyses of clinical outcomes that require long-term follow-up and a large number of patients. In the cohort of participants enrolled by September 21, 2023, voxelotor treatment was associated with increased Hb levels and reductions in hemolytic markers, and safety data were consistent with the HOPE and HOPE-KIDS 1 trials. Overall, these findings provide support for the real-world safety, tolerability, and effectiveness of voxelotor treatment in individuals with SCD. Further evaluation is needed and while enrollment is ongoing, regular reports of updated data are planned. © American Society of Hematology (2023). Reused with permission.

Cushing's syndrome (CS) constitutes one of the most challenging diagnostic assessments for paediatric endocrinologists. The clinical presentation of some children with exogenous obesity overlaps with those observed in hypercortisolism states. Accurate, non-invasive first-line tests are necessary to avoid false-positive results in the obese. We aimed to evaluate the diagnostic accuracy of salivary cortisol to assess endogenous hypercortisolism in children with obesity and clinical overlapping signs of Cushing's syndrome.