These recommendations are based on the following: (1) a formal review and analysis of the recently published world literature on the topic [Medline search up to June 2011]; (2) the American College of Physicians' Manual for Assessing Health Practices and Designing Practice Guidelines;1 (3) guideline policies of the three societies approving this document; and (4) the experience of the authors and independent reviewers with regards to NAFLD. Intended for use by physicians and allied health professionals, these recommendations suggest preferred approaches to the diagnostic, therapeutic and preventive aspects of care. They are intended to be flexible and adjustable for individual patients. Specific recommendations are evidence-based wherever possible, and when such evidence is not available or inconsistent, recommendations are made based on the consensus opinion of the authors. To best characterize the evidence cited in support of the recommendations, the AASLD Practice Guidelines Committee has adopted the classification used by the Grading of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) workgroup with minor modifications (Table 1).2 The strength of recommendations in the GRADE system is classified as strong (1) or weak (2). The quality of evidence supporting strong or weak recommendations is designated by one of three levels: high (A), moderate (B) or low-quality (C).2 This is a practice guideline for clinicians rather than a review article and interested readers can refer to several comprehensive reviews published recently.3-8 NAFLD, Nonalcoholic Fatty Liver Disease; NAFL,Nonalcoholic Fatty Liver; NASH, Nonalcoholic Steatohepatitis; T2DM, Type 2 Diabetes Mellitus; AST, Aspartate Aminotransferase; ALT, Alanine Aminotransferase; HOMA,Homeostatic Model Assessment; RCT; Randomized Controlled Trial; PIVENS: Pioglitazone versus Vitamin E versus Placebo for the Treatment of Non-diabetic patients with Nonalcoholic steatohepatitis; TONIC; Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children; NAS, NAFLD Activity Score; CK18; Cytokeratin 18 Fragments; ELF, Enhanced Liver Fibrosis Panel; TZD; Thiazolidinediones; UDCA: Ursodeoxycholic Acid; ANA; Anti Nuclear Antibody; ASMA: Anti Smooth Muscle Antibody; US; Ultrasound; CT: Computerized Tomography; MR; Magnetic Resonance. The definition of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) requires that (a) there is evidence of hepatic steatosis, either by imaging or by histology and (b) there are no causes for secondary hepatic fat accumulation such as significant alcohol consumption, use of steatogenic medication or hereditary disorders (Table 2). In the majority of patients, NAFLD is associated with metabolic risk factors such as obesity, diabetes mellitus, and dyslipidemia. NAFLD is histologically further categorized into nonalcoholic fatty liver (NAFL) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) (Table 3). NAFL is defined as the presence of hepatic steatosis with no evidence of hepatocellular injury in the form of ballooning of the hepatocytes. NASH is defined as the presence of hepatic steatosis and inflammation with hepatocyte injury (ballooning) with or without fibrosis. The incidence of NAFLD has been investigated in a limited number of studies. Two Japanese studies9, 10 reported an incidence rate of 31 and 86 cases of suspected NAFLD per 1,000 person-years respectively, whereas another study from England showed a much lower incidence rate of 29 cases per 100,000 person-years.11 More studies are needed to better understand the incidence of NAFLD across different age, ethnic, and geographic groups. The reported prevalence of NAFLD varies widely depending on the population studied and the definition used. The prevalence of histologically-defined NAFLD was 20% and 51% in two different studies comprised of potential living liver donors.12, 13 The reported prevalence of NAFLD when defined by liver ultrasound ranged between 17% and 46% depending on the population studied.4 In a study consisting of nearly 400 middle aged individuals, the prevalence of NAFLD defined by ultrasonography was 46% and the prevalence of histologically confirmed NASH was 12.2%.14 In the Dallas Heart Study, when assessed by MR spectroscopy the prevalence of NAFLD in the general population was 31%.15 The prevalence of suspected NAFLD when estimated using aminotransferases alone without imaging or histology ranged between 7% and 11%, but aminotransferases can be normal in individuals with NAFLD.4 In summary, estimates of the worldwide prevalence of NAFLD ranges from 6.3% to 33% with a median of 20% in the general population, based on a variety of assessment methods.4 On the other hand, the estimated prevalence of NASH is lower, ranging from 3 to 5%.4 The prevalence of NASH cirrhosis in the general population is not known. Obesity is a common and well documented risk factor for NAFLD. Both excessive BMI and visceral obesity are recognized risk factors for NAFLD. In patients with severe obesity undergoing bariatric surgery, the prevalence of NAFLD can exceed 90% and up to 5% of patients may have unsuspected cirrhosis.4, 16-20 There is a very high prevalence of NAFLD in individuals with type 2 diabetes mellitus (T2DM).4 An ultrasonographic study of patients with T2DM showed a 69% prevalence of NAFLD.21 In another study, 127 of 204 diabetic patients displayed fatty infiltration on ultrasound, and 87% of the patients with fatty infiltration who consented to biopsy had histologic confirmation of NAFLD.22 High serum triglyceride levels and low serum HDL levels are very common in patients with NAFLD. The prevalence of NAFLD in individuals with dyslipidemia attending lipid clinics was estimated to be 50%.23 Age, gender and ethnicity are also associated with a differential prevalence for NAFLD.4 A number of studies have shown that the prevalence of NAFLD increases with age.24-28 The likelihood of disease progression to advanced fibrosis or mortality increases in older patients with NAFLD.29-31 Many recent studies have reported that male gender is a risk factor for fatty liver disease.4 For example, in a study of 26,527 subjects undergoing medical checkups, the prevalence of NAFLD was 31% in men and 16% in women.32 Compared to non-Hispanic whites, Hispanic individuals have significantly higher and non-Hispanic blacks have significantly lower prevalence of NAFLD.15, 33-35 The prevalence of NAFLD in American-Indian and Alaskan-Native populations appears lower, ranging from 0.6% to 2.2%, although the lack of histologic definition makes it likely that is an underestimate.36, 37 There are data to suggest that hypothyroidism, hypopituitarism, hypogonadism, sleep apnea, and polycystic ovary syndrome independent of obesity are important risk factors for the presence of NAFLD (Table 4).3 The evolution of hepatic histologic changes in patients with NAFL and NASH has been investigated by several studies, but these generally included smaller number of patients and had relatively modest duration of follow-up.4, 7 Nonetheless, it is generally agreed that patients with simple steatosis have very slow, if any, histological progression, while patients with NASH can exhibit histological progression to cirrhotic-stage disease.4, 7 The long term outcomes of patients with NAFLD and NASH have been reported in several studies.31, 38-45 Their detailed discussion is beyond the scope of this guideline, but their findings can be summarized as follows; (a) patients with NAFLD have increased overall mortality compared to matched control populations, (b) the most common cause of death in patients with NAFLD, NAFL and NASH is cardiovascular disease, and (c) patients with NASH (but not NAFL) have an increased liver-related mortality rate. Another piece of indirect evidence that supports the progressive nature of NASH is in the features of cryptogenic cirrhosis which is closely related to NAFLD.46, 47 Patients with cryptogenic cirrhosis have disproportionately high prevalence of metabolic risk factors (T2DM, obesity, metabolic syndrome) typical of patients with NAFLD, their liver biopsies frequently show one or more features of NASH, and studies have demonstrated the loss of histological features of NASH with the development of cirrhosis.4, 7, 46, 47 Patients with NAFLD are at increased risk for HCC, but this risk is likely limited to those with advanced fibrosis and cirrhosis.48-53 Several studies investigated the natural history of NASH cirrhosis in comparison to patients with hepatitis C cirrhosis.54-57 One large prospective US-based study55 observed a lower rate of decompensation and mortality in patients with NASH cirrhosis as compared to patients with hepatitis C cirrhosis. However, a more recent international study56 of 247 NAFLD patients with advanced fibrosis and cirrhosis followed over a mean duration of 85.6 ± 54.5 months showed an overall 10-year survival of 81.5% that was not different from matched patients with hepatitis C cirrhosis. Importantly, both studies have shown that patients with NASH cirrhosis are at significantly lower risk for HCC than patients with hepatitis C cirrhosis.55, 56 By definition, NAFLD indicates the lack of any evidence of ongoing or recent consumption of significant quantities of alcohol. However, the precise definition of significant alcohol consumption in patients with suspected NAFLD is uncertain. A recent consensus meeting58 concluded that, for NASH clinical trials candidate eligibility purposes, significant alcohol consumption be defined as >21 drinks per week in men and >14 drinks per week in women over a 2-year period prior to baseline liver histology. Furthermore, this group recommended that validated questionnaires should be used to quantify the amount of alcohol consumption in the context of clinical trials. The definition of significant alcohol consumption in the published NAFLD literature has been inconsistent and ranged from > 1 alcoholic drink (∼ 10 grams of alcohol per one drink unit) per day to > 40 grams per day, and published studies have not always used gender-specific definitions.59 If self-reported alcohol consumption details are not consistent with clinical suspicion when evaluating a patient with suspected NAFLD, confirmation with a family member or a close friend should be considered. Recommendation 1. Ongoing or recent alcohol consumption > 21 drinks on average per week in men and > 14 drinks on average per week in women is a reasonable definition for significant alcohol consumption when evaluating patients with suspected NAFLD in clinical practice. (Strength – 2, Quality - C) Some patients undergoing thoracic and abdominal imaging for reasons other than liver symptoms, signs or biochemistry may demonstrate unsuspected hepatic steatosis. While this phenomenon is not uncommon in clinical practice, studies have not systematically examined the characteristics or natural history of NAFLD in this patient population. Recommendations 2. When patients with unsuspected hepatic steatosis detected on imaging have symptoms or signs attributable to liver disease or have abnormal liver biochemistries, they should be evaluated as though they have suspected NAFLD and worked-up accordingly. (Strength – 1, Evidence -A) 3. In patients with unsuspected hepatic steatosis detected on imaging who lack any liver-related symptoms or signs and have normal liver biochemistries, it is reasonable to assess for metabolic risk factors (e.g., obesity, glucose intolerance, dyslipidemia) and alternate causes for hepatic steatosis such as significant alcohol consumption or medications. (Strength – 1, Evidence -A) 4. In patients with unsuspected hepatic steatosis detected on imaging who are asymptomatic and have normal liver biochemistries, a liver biopsy cannot be recommended. (Strength – 1, Evidence -B) It can be argued that there should be systematic screening for NAFLD, at least among higher-risk individuals attending diabetes and obesity clinics. However, at present there are significant gaps in our knowledge regarding the diagnosis, natural history, and treatment of NAFLD. As liver biochemistries can be within normal ranges in patients with NAFLD and NASH, they may not be sufficiently sensitive to serve as screening tests, whereas liver ultrasound is potentially more sensitive but it is expensive and cumbersome as a screening test. Recommendation 5. Screening for NAFLD in adults attending primary care clinics or high-risk groups attending diabetes or obesity clinics is not advised at this time due to uncertainties surrounding diagnostic tests and treatment options, along with lack of knowledge related to the long-term benefits and cost-effectiveness of screening. (Strength – 1, Evidence -B) Anecdotal experience and some published studies suggest familial clustering and heritability of NAFLD,60-63 but conclusive studies are lacking. In a retrospective cohort study, Willner et al. observed that 18% of patients with NASH have a similarly affected first degree relative.61 A small familial aggregation study observed that patients with NAFLD have a significantly higher number of first degree relatives with cirrhosis and a trend towards familial clustering of NAFLD or cryptogenic cirrhosis than matched healthy controls.62 In another familial aggregation study63 of overweight children with and without NAFLD, after adjusting for age, gender, race, and BMI, the heritability of MR-measured liver fat fraction was 0.386, and fatty liver was present in 18% of family members of children with NAFLD despite normal ALT and lack of obesity. Recommendation 6. Systematic screening of family members for NAFLD is currently not recommended. (Strength – 1, Evidence - B) The diagnosis of NAFLD requires that (a) there is hepatic steatosis by imaging or histology, (b) there is no significant alcohol consumption, (c) there are no competing etiologies for hepatic steatosis, and (d) there are no co-existing causes for chronic liver disease. Common alternative causes of hepatic steatosis are significant alcohol consumption, hepatitis C, medications, parenteral nutrition, Wilson's disease, and severe malnutrition (Table 2). When evaluating a patient with newly suspected NAFLD, it is important to exclude co-existing etiologies for chronic liver disease including hemochromatosis, autoimmune liver disease, chronic viral hepatitis, and Wilson's disease.3 Mildly elevated serum ferritin is common in patients with NAFLD and it does not necessarily indicate increased iron stores.3, 64 Elevated serum ferritin and transferrin saturation in patients with suspected NAFLD should lead to testing for genetic hemochromatosis. Mutations in the HFE gene occur with variable frequency in patients with NAFLD and their clinical significance is unclear.64 One should consider a liver biopsy to assess hepatic iron concentration and to exclude significant hepatic injury and fibrosis in a patient with suspected NAFLD with elevated serum ferritin and a homozygote or compound heterozygote C282Y mutation in the HFE gene.65 Elevated serum autoantibodies are common in patients with NAFLD and are generally considered to be an epiphenomenon.3 In a recently published large study from the NASH Clinical Research Network, positive serum autoantibodies, defined as ANA > 1:160 or ASMA >1:40 were present in 21% of patients with well-phenotyped NAFLD and were not associated with more advanced histologic features.66 Recommendations 7. When evaluating a patient with suspected NAFLD, it is essential to exclude competing etiologies for steatosis and co-existing common chronic liver disease. (Strength – 1, Evidence - A) 8. Persistently high serum ferritin and increased iron saturation, especially in the context of homozygote or heterozygote C282Y HFE mutations may warrant a liver biopsy. (Strength – 1, Evidence - B) 9. High serum titers of autoantibodies in association with other features suggestive of autoimmune liver disease (very high aminotransferases, high globulin) should prompt a more complete work-up for autoimmune liver disease. (Strength – 1, Evidence - B) The natural history of NAFLD is fairly dichotomous – NAFL is generally benign whereas NASH can progress to cirrhosis, liver failure, and liver cancer. Existing dogma posits that liver biopsy is the most reliable approach for identifying the presence of steatohepatitis and fibrosis in patients with NAFLD, but it is generally acknowledged that biopsy is limited by cost, sampling error, and procedure-related morbidity and mortality. Serum aminotransferase levels and imaging tests such as ultrasound, CT, and MR do not reliably assess steatohepatitis and fibrosis in patients with NAFLD. Therefore, there has been significant interest in developing clinical prediction rules and non-invasive biomarkers for identifying steatohepatitis in patients with NAFLD,7 but their detailed discussion is beyond the scope of this practice guideline. The presence of metabolic syndrome is a strong predictor for the presence of steatohepatitis in patients with NAFLD3, 7, 67-69 and may be used to best identify patients with persistently abnormal liver biochemistries who would benefit diagnostically and prognostically from a liver biopsy. There has been intense interest in non-invasive methods to identify advanced fibrosis in patients with NAFLD7;these include the NAFLD Fibrosis Score70, Enhanced Liver Fibrosis (ELF) panel70 and transient elastography. The NAFLD Fibrosis Score is based on six readily available variables (age, BMI, hyperglycemia, platelet count, albumin, AST/ALT ratio) and it is calculated using the published formula (http://nafldscore.com). In a meta-analysis of 13 studies consisting of 3,064 patients,7 NAFLD Fibrosis Score has an AUROC of 0.85 for predicting advanced fibrosis (i.e., bridging fibrosis or cirrhosis) and a score < −1.455 had 90% sensitivity and 60% specificity to exclude advanced fibrosis whereas a score > 0.676 had 67% sensitivity and 97% specificity to identify the presence of advanced fibrosis. The ELF panel consists of plasma levels of three matrix turnover proteins (hyaluronic acid, TIMP-1, and PIIINP) had an AUROC of 0.90 with 80% sensitivity and 90% specificity for detecting advanced fibrosis.71 Circulating levels of cytokeratin-18 (CK18) fragments have been investigated extensively as novel biomarkers for the presence of steatohepatitis in patients with NAFLD.7, 72 Wieckowska et al., measured CK18 fragments in plasma that had been obtained from 44 consecutive patients with suspected NAFLD at the time of liver biopsy, and correlated the findings with hepatic immunohistochemistry data.70 Plasma CK18 fragments were markedly increased in patients with NASH compared with patients with simple steatosis or normal biopsies (median 765.7 U/L versus 202.4 U/L or 215.5 U/L, respectively; P < 0.001), and independently predicted NASH (OR 1.95; 95% CI 1.18-3.22 for every 50 U/L increase). This observation was reproduced in several subsequent studies and a recent meta-analysis estimated that plasma CK18 levels have a sensitivity of 78%, specificity of 87%, and an area under the receiver operating curve (AUROC) of 0.82 (95% CI: 0.78-0.88) for steatohepatitis in patients with NAFLD.7 Although these are very encouraging results, currently this assay is not commercially available. Furthermore, as each study utilized a study-specific cut-off value, there is not an established cut-off value for identifying steatohepatitis. Transient elastography, which measures liver stiffness non-invasively, has been successful in identifying advanced fibrosis in patients with hepatitis B and hepatitis C. Although a recent meta-analysis showed high sensitivity and specificity for identifying fibrosis in NAFLD,7 it has a high failure rate in individuals with a higher BMI. Furthermore, it is not commercially available in the United States. Other imaging tools such as MR elastography, although commercially available in the United States, is rarely used in clinical practice. A major limitation of these prediction models and biomarkers is that they have largely been investigated in cross-sectional studies and thus their utility in monitoring disease natural history, predicting outcomes or response to therapeutic intervention is unknown. Recommendations 10. As the metabolic syndrome predicts the presence of steatohepatitis in patients with NAFLD, its presence can be used to target patients for a liver biopsy. (Strength – 1, Evidence - B) 11. NAFLD Fibrosis Score is a clinically useful tool for identifying NAFLD patients with higher likelihood of having bridging fibrosis and/or cirrhosis. (Strength – 1, Evidence - B) 12. Although serum/plasma CK18 is a promising biomarker for identifying steatohepatitis, it is premature to recommend in routine clinical practice. (Strength – 1, Evidence - B) Liver biopsy remains the gold standard for characterizing liver histology in patients with NAFLD. However, it is expensive and carries some morbidity and very rare mortality risk. Thus, it should be performed in those who would benefit the most from diagnostic, therapeutic guidance, and prognostic perspectives. Recommendations 13. Liver biopsy should be considered in patients with NAFLD who are at increased risk to have steatohepatitis and advanced fibrosis. (Strength – 1, Evidence - B) 14. The presence of metabolic syndrome and the NAFLD Fibrosis Score may be used for identifying patients who are at risk for steatohepatitis and advanced fibrosis. (Strength – 1, Evidence - B) 15. Liver biopsy should be considered in patients with suspected NAFLD in whom competing etiologies for hepatic steatosis and co-existing chronic liver diseases cannot be excluded without a liver biopsy. (Strength – 1, Evidence - B) The management of patients with NAFLD consists of treating liver disease as well as the associated metabolic co-morbidities such as obesity, hyperlipidemia, insulin resistance and T2DM. As patients with NAFLD without steatohepatitis have excellent prognosis from a liver standpoint, treatments aimed at improving liver disease should be limited to those with NASH. Many studies indicate that lifestyle modification may reduce aminotransferases and improve hepatic steatosis when measured either by ultrasound73-80 or MR imaging and spectroscopy.81-94 In a meta-analysis of 15 early case series and clinical studies spanning between 1967 through 2000, most studies reported reductions in aminotransferases and hepatic steatosis by ultrasound across a broad spectrum of diets of different caloric restriction intensities and macronutrient composition (low vs. high carbohydrate, low vs. high fat, saturated vs. unsaturated fat diets).95 However, these early studies were inconclusive as a result of being small, largely uncontrolled and few using histology as the primary endpoint. More recent uncontrolled studies also showed an improvement in aminotransferases and hepatic steatosis on histology with lifestyle modification.96-98 Orlistat (an enteric lipase inhibitor) in conjunction with lifestyle modification was investigated in two randomized controlled trials. In the study by Ziegler-Sagi et al.,99 orlistat reportedly improved ALT and steatosis by US, but its effect on liver histology could not be evaluated because the majority of patients did not undergo a follow-up liver biopsy. However, in the study by Harrison et al.,100 orlistat did not improve body weight or liver histology. The best evidence for weight loss as a means to improve liver histology in NASH comes from a trial that randomized 31 obese persons with NASH to intensive lifestyle changes (diet, behaviour modification and 200 minutes a week of moderate physical activity for 48 weeks) versus structured basic education alone.101 The intensive arm had 9.3% weight loss (versus 0.2% in the dietary counseling alone arm) and led to an improvement in steatosis, necrosis and inflammation, but not fibrosis. Importantly, participants with ≥ 7% weight loss had significant improvement in steatosis, lobular inflammation, ballooning, and NAFLD Activity Score (NAS).101 There was a similar pattern in the study by Harrison et al.,100 where participants who lost > 5% body weight improved steatosis, whereas individuals with ≥ 9% weight loss had significant improvement in steatosis, lobular inflammation, ballooning, and NAS. A number of recent studies used MR spectroscopy to assess changes in hepatic fat in response to lifestyle modification. The results from these studies using a variety of interventions, either by diet alone81, 83, 84, 89, 92, 93 or in combination with different exercise prescriptions,82, 85-88, 92, 94 have consistently reported a significant reduction in liver fat by an average of ∼40% (ranging from 20% to 81%). The degree of hepatic fat reduction was proportional to the intensity of the lifestyle intervention and generally required a body weight loss between ∼5 to 10%.82, 88, 92 The effect of exercise without dietary modification on hepatic steatosis was investigated in four studies using MR spectroscopy.102-105 Exercise programs consisted of 2-3 sessions a week of 30-60 minutes over a period of 6 to 12 weeks. In all but one study101 liver fat content diminished without a significant change in body weight. Recommendations 16. Weight loss generally reduces hepatic steatosis, achieved either by hypocaloric diet alone or in conjunction with increased physical activity. (Strength – 1, Evidence - A) 17. Loss of at least 3-5% of body weight appears necessary to improve steatosis, but a greater weight loss (up to 10%) may be needed to improve necroinflammation. (Strength – 1, Evidence - B) 18. Exercise alone in adults with NAFLD may reduce hepatic steatosis but its ability to improve other aspects of liver histology remains unknown. (Strength – 1, Evidence - B) Several studies investigated the effect of metformin on aminotransferases and liver histology in patients with NASH. Early small, open-label studies demonstrated a reduction in insulin resistance and aminotransferases106-108 but no significant improvement in liver histology.107, 108 An open-label trial consisting of 110 patients with NASH received either metformin 2 grams/day (55 patients), vitamin E 800 IU/day (28 patients) or dietary-induced weight loss (27 patients) for 12 months.109 Aminotransferases improved more with metformin than with vitamin E or diet alone. However, there was only a modest improvement in hepatic steatosis and inflammation in the subset of 17 patients undergoing paired liver biopsies with metformin treatment. In a 48-week open-label study in 26 patients, metformin improved NASH activity in only 30% of patients, although interpretation of the study was confounded by a significant weight loss in the responders (19% lost more than 10 kilograms).110 Haukeland et al.112 reported a similar lack of efficacy in a larger (n=48) randomized control trial (RCT) of metformin vs. placebo with a similar dietary and exercise intervention in both groups. Other studies also failed to show major benefit for metformin on hepatic insulin sensitivity, aminotransferases111-116 or liver histology.111, 113, 116 A recent meta-analysis4 concluded that 6-12 months of metformin plus lifestyle intervention did not improve aminotransferases or liver histology, compared with lifestyle intervention alone, independently of metformin dose or the presence of diabetes. Recommendation 19. Metformin has no significant effect on liver histology and is not recommended as a specific treatment for liver disease in adults with NASH. (Strength – 1, Evidence - A) Several studies investigated the effect of pioglitazone and rosiglitazone on aminotransferases and liver histology in adults with NASH. In an early uncontrolled open-label study117 in 22 subjects with biopsy-proven NASH, rosiglitazone improved aminotransferases and hepatic steatosis, ballooning and inflammation scores, but not fibrosis. But in a subsequent RCT, Ratziu et al.118 observed that rosiglitazone improved aminotransferases and hepatic steatosis, but not necroinflammation or fibrosis and its two-year open-label extension phase also showed similar results.119 Belfort et al.120 conducted a RCT of pioglitazone (45 mg/day) in patients with NASH who had impaired glucose tolerance or T2DM. Although there was a significant weight gain (2.5 ± 0.5 kg) with pioglitazone, it significantly improved aminotransferases, steatosis, ballooning, and inflammation. The NAS improved with pioglitazone in 73% compared to 24% of placebo-treated patients (P<0.001) and there was a trend towards improvement in fibrosis among patients randomized to pioglitazone (P=0.08). Aithal et al.121 performed a RCT of lifestyle intervention with either pioglitazone 30 mg/day or placebo for 12 months in a total of 74 patients with NASH. While steatosis did not improve significantly compared to placebo, hepatocellular injury and fibrosis improved significantly.1210 The PIVENS122 study is a large multicenter RCT that randomized 247 non-diabetic patients with NASH to pioglitazone (30 mg/day), vitamin E (800 IU/day), or placebo for 24 months. The primary endpoint was an improvement in NAS ≥ 2 points with at least 1 point improvement in hepatocellular ballooning and 1-point improvement in either the lobular inflammation or steatosis score, and no increase in the fibrosis score.122 It was achieved in 19% in the placebo group compared to 34% in the pioglitazone group (P=0.04 vs. placebo) and 43% in the vitamin E group (P=0.001 vs. placebo).122 Because this study consisted of two primary comparisons (pioglitazone vs. placebo and vitamin E vs. placebo), a P-value of 0.025 was considered to be significant a priori. Therefore, although there were histological benefits associated with pioglitazone, this study concluded that pioglitazone did not meet the primary end point. However, resolution of NASH, a key secondary end point, was achieved in significantly higher number of pati

Type 2 diabetes mellitus (DM) is characterized by insulin resistance and pancreatic β cell dysfunction. In high-risk subjects, the earliest detectable abnormality is insulin resistance in skeletal muscle. Impaired insulin-mediated signaling, gene expression, glycogen synthesis, and accumulation of intramyocellular triglycerides have all been linked with insulin resistance, but no specific defect responsible for insulin resistance and DM has been identified in humans. To identify genes potentially important in the pathogenesis of DM, we analyzed gene expression in skeletal muscle from healthy metabolically characterized nondiabetic (family history negative and positive for DM) and diabetic Mexican–American subjects. We demonstrate that insulin resistance and DM associate with reduced expression of multiple nuclear respiratory factor-1 ( NRF-1 )-dependent genes encoding key enzymes in oxidative metabolism and mitochondrial function. Although NRF-1 expression is decreased only in diabetic subjects, expression of both PPARγ coactivator 1-α and-β ( PGC1- α/ PPARGC1 and PGC1- β/ PERC ), coactivators of NRF-1 and PPAR γ-dependent transcription, is decreased in both diabetic subjects and family history-positive nondiabetic subjects. Decreased PGC1 expression may be responsible for decreased expression of NRF-dependent genes, leading to the metabolic disturbances characteristic of insulin resistance and DM.

No pharmacologic therapy has conclusively proved to be effective for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis, which is characterized by insulin resistance, steatosis, and necroinflammation with or without centrilobular fibrosis. Pioglitazone is a thiazolidinedione that ameliorates insulin resistance and improves glucose and lipid metabolism in type 2 diabetes mellitus.

Podcast interview: . Also available on iTunes. These recommendations are based on the following: (1) a formal review and analysis of the recently published world literature on the topic [Medline search up to June 2011]; (2) the American College of Physicians' Manual for Assessing Health Practices and Designing Practice Guidelines;1Eddy D.M. A manual for assessing health practices and designing practice guidelines.in: American College of Physicians, Philadelphia1996: 1-126Google Scholar (3) guideline policies of the three societies approving this document; and (4) the experience of the authors and independent reviewers with regards to NAFLD. Intended for use by physicians and allied health professionals, these recommendations suggest preferred approaches to the diagnostic, therapeutic and preventive aspects of care. They are intended to be flexible and adjustable for individual patients. Specific recommendations are evidence-based wherever possible, and when such evidence is not available or inconsistent, recommendations are made based on the consensus opinion of the authors. To best characterize the evidence cited in support of the recommendations, the AASLD Practice Guidelines Committee has adopted the classification used by the Grading of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) workgroup with minor modifications (Table 1) .2Guyatt G.H. Oxman A.D. Vist G.E. Kunz R. Falck-Ytter Y. Alonso-Coello P. Schunemann H.J. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations.BMJ. 2008; 336: 924-926Crossref PubMed Google Scholar The strength of recommendations in the GRADE system is classified as strong (1) or weak (2). The quality of evidence supporting strong or weak recommendations is designated by one of three levels: high (A), moderate (B) or low-quality (C).2Guyatt G.H. Oxman A.D. Vist G.E. Kunz R. Falck-Ytter Y. Alonso-Coello P. Schunemann H.J. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations.BMJ. 2008; 336: 924-926Crossref PubMed Google Scholar This is a practice guideline for clinicians rather than a review article and interested readers can refer to several comprehensive reviews published recently.3Vuppalanchi R. Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis: selected practical issues in their management.Hepatology. 2009; 49: 306-317Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 4Vernon G. Baranova A. Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults.Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274-285Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar, 5Neuschwander-Tetri B.A. Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: the central role of nontriglyceride fatty acid metabolites.Hepatology. 2010; 52: 774-788Crossref PubMed Scopus (627) Google Scholar, 6Targher G. Day C.P. Bonora E. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease.N Engl J Med. 2010; 363: 1341-1350Crossref PubMed Scopus (1259) Google Scholar, 7Gambino R. Cassader M. Pagano G. Meta-analysis: Natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity.Annals of Medicine. 2011; 43 (G): 617-649Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 8Musso G. Gambino R. Cassader M. Pagano G. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology. 2010; 52: 79-104Crossref PubMed Scopus (415) Google ScholarTable 1Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE)CriteriaStrength of Recommendation Strong [1]Factors influencing the strength of the recommendation included the quality of the evidence, presumed patient-important outcomes, and cost Weak [2]Variability in preferences and values, or more uncertainty. Recommendation is made with less certainty, higher cost or resource consumptionQuality of Evidence High [A]Further research is unlikely to change confidence in the estimate of the clinical effect Moderate [B]Further research may change confidence in the estimate of the clinical effect Low [C]Further research is very likely to impact confidence on the estimate of clinical effect Open table in a new tab The definition of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) requires that (a) there is evidence of hepatic steatosis, either by imaging or by histology and (b) there are no causes for secondary hepatic fat accumulation such as significant alcohol consumption, use of steatogenic medication or hereditary disorders (Table 2) . In the majority of patients, NAFLD is associated with metabolic risk factors such as obesity, diabetes mellitus, and dyslipidemia. NAFLD is histologically further categorized into nonalcoholic fatty liver (NAFL) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) (Table 3) . NAFL is defined as the presence of hepatic steatosis with no evidence of hepatocellular injury in the form of ballooning of the hepatocytes. NASH is defined as the presence of hepatic steatosis and inflammation with hepatocyte injury (ballooning) with or without fibrosis.Table 2Common Causes of Secondary Hepatic Steatosis- Macrovesicular steatosis - Excessive alcohol consumption - Hepatitis C (genotype 3) - Wilson's disease - Lipodystrophy - Starvation - Parenteral nutrition - Abetalipoproteinemia - Medications (e.g., amiodarone, methotrexate, tamoxifen, corticosteroids)- Microvesicular steatosis - Reye's syndrome - Medications (valproate, anti-retroviral medicines) - Acute fatty liver of pregnancy - HELLP syndrome - Inborn errors of metabolism (e.g., LCAT deficiency, cholesterol ester storage disease, Wolman disease) Open table in a new tab Table 3Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Related DefinitionsNonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)Encompasses the entire spectrum of fatty liver disease in individuals without significant alcohol consumption, ranging from fatty liver to steatohepatitis and cirrhosis.Nonalcoholic Fatty Liver (NAFL)Presence of hepatic steatosis with no evidence of hepatocellular injury in the form of ballooning of the hepatocytes or no evidence of fibrosis. The risk of progression to cirrhosis and liver failure is minimal.Nonalcoholic steatohepatitis (NASH)Presence of hepatic steatosis and inflammation with hepatocyte injury (ballooning) with or without fibrosis. This can progress to cirrhosis, liver failure and rarely liver cancer.NASH CirrhosisPresence of cirrhosis with current or previous histological evidence of steatosis or steatohepatitisCryptogenic CirrhosisPresence of cirrhosis with no obvious etiology. Patients with cryptogenic cirrhosis are heavily enriched with metabolic risk factors such as obesity and metabolic syndrome.NAFLD Activity Score (NAS)An unweighted composite of steatosis, inflammation, and ballooning scores. It is a useful tool to measure changes in liver histology in patients with NAFLD in clinical trials. Open table in a new tab The incidence of NAFLD has been investigated in a limited number of studies. Two Japanese studies9Suzuki A. Angulo P. Lymp J. St Sauver J. Muto A. Okada T. Lindor K. Chronological development of elevated aminotransferases in a nonalcoholic population.Hepatology. 2005; 41: 64-71Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 10Hamaguchi M. Kojima T. Takeda N. et al.The metabolic syndrome as a predictor of non-alcoholic fatty liver disease.Ann Intern Med. 2005; 143: 722-728Crossref PubMed Google Scholar reported an incidence rate of 31 and 86 cases of suspected NAFLD per 1,000 person-years respectively, whereas another study from England showed a much lower incidence rate of 29 cases per 100,000 person-years.11Whalley S. Puvanachandra P. Desai A. Kennedy H. Hepatology outpatient service provision in secondary care: a study of liver disease incidence and resource costs.Clin Med. 2007; 7: 119-124Crossref PubMed Google Scholar More studies are needed to better understand the incidence of NAFLD across different age, ethnic, and geographic groups. The reported prevalence of NAFLD varies widely depending on the population studied and the definition used. The prevalence of histologically-defined NAFLD was 20% and 51% in two different studies comprised of potential living liver donors.12Lee J.Y. Kim K.M. Lee S.G. Yu E. Lim Y.S. Lee H.C. Chung Y.H. Lee Y.S. Suh D.J. Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in potential living liver donors in Korea: a review of 589 consecutive liver biopsies in a single center.J Hepatol. 2007; 47: 239-244Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (195) Google Scholar, 13Marcos A. Fischer R.A. Ham J.M. Olzinski A.T. Shiffman M.L. Sanyal A.J. Luketic V.A. Sterling R.K. Olbrisch M.E. Posner M.P. Transplantation. 2000; 69: 2410-2415Crossref PubMed Google Scholar The reported prevalence of NAFLD when defined by liver ultrasound ranged between 17% and 46% depending on the population studied.4Vernon G. Baranova A. Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults.Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274-285Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar In a study consisting of nearly 400 middle aged individuals, the prevalence of NAFLD defined by ultrasonography was 46% and the prevalence of histologically confirmed NASH was 12.2%.14Williams C.D. Stenger J. Asike M.I. Torres D.M. Shaw J. Contreras M. Landt C.L. Harrison S.A. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study.Gastroenterology. 2011; 140: 124-131Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1388) Google Scholar In the Dallas Heart Study, when assessed by MR spectroscopy the prevalence of NAFLD in the general population was 31%.15Browning J.D. Szczepaniak L.S. Dobbins R. Nuremberg P. Horton J.D. Cohen J.C. Grundy S.M. Hobbs H.H. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity.Hepatology. 2004; 40: 1387-1395Crossref PubMed Scopus (2727) Google Scholar The prevalence of suspected NAFLD when estimated using aminotransferases alone without imaging or histology ranged between 7% and 11%, but aminotransferases can be normal in individuals with NAFLD.4Vernon G. Baranova A. Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults.Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274-285Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar In summary, estimates of the worldwide prevalence of NAFLD ranges from 6.3% to 33% with a median of 20% in the general population, based on a variety of assessment methods.4Vernon G. Baranova A. Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults.Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274-285Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar On the other hand, the estimated prevalence of NASH is lower, ranging from 3 to 5%.4Vernon G. Baranova A. Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults.Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274-285Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar The prevalence of NASH cirrhosis in the general population is not known. Obesity is a common and well documented risk factor for NAFLD. Both excessive BMI and visceral obesity are recognized risk factors for NAFLD. In patients with severe obesity undergoing bariatric surgery, the prevalence of NAFLD can exceed 90% and up to 5% of patients may have unsuspected cirrhosis.4Vernon G. Baranova A. Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults.Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274-285Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar, 16Boza C. Riquelme A. Ibañez L. Duarte I. Norero E. Viviani P. Soza A. Fernandez J.I. Raddatz A. Guzman S. Arrese M. Predictors of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in obese patients undergoing gastric bypass.Obes Surg. 2005; 15: 1148-1153Crossref PubMed Scopus (99) Google Scholar, 17Haentjens P. Massaad D. Reynaert H. Peeters E. Van Meerhaeghe A. Vinken S. Poppe K. Velkeniers B. Identifying non-alcoholic fatty liver disease among asymptomatic overweight and obese individuals by clinical and biochemical characteristics.Acta Clin Belg. 2009; 64: 483-493Crossref PubMed Scopus (24) Google Scholar, 18Machado M. Marques-Vidal P. Cortez-Pinto H. Hepatic histology in obese patients undergoing bariatric surgery.J Hepatol. 2006; 45: 600-606Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (373) Google Scholar, 19Colicchio P. Tarantino G. del Genio F. Sorrentino P. Saldalamacchia G. Finelli C. Conca P. Contaldo F. Pasanisi F. Non-alcoholic fatty liver disease in young adult severely obese non-diabetic patients in South Italy.Ann Nutr Metab. 2005; 49: 289-295Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 20Beymer C. Kowdley K.V. Larson A. Edmonson P. Dellinger E.P. Flum D.R. Prevalence and predictors of asymptomatic liver disease in patients undergoing gastric bypass surgery.Arch Surg. 2003; 138: 1240-1244Crossref PubMed Scopus (143) Google Scholar There is a very high prevalence of NAFLD in individuals with type 2 diabetes mellitus (T2DM).4Vernon G. Baranova A. Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults.Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274-285Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar An ultrasonographic study of patients with T2DM showed a 69% prevalence of NAFLD.21Leite N.C. Salles G.F. Araujo A.L. Villela-Nogueira C.A. Cardoso C.R. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus.Liver Int. 2009; 29: 113-119Crossref PubMed Scopus (332) Google Scholar In another study, 127 of 204 diabetic patients displayed fatty infiltration on ultrasound, and 87% of the patients with fatty infiltration who consented to biopsy had histologic confirmation of NAFLD.22Prashanth M. Ganesh H.K. Vima M.V. John M. Bandgar T. Joshi S.R. Shah S.R. Rathi P.M. Joshi A.S. Thakkar H. Menon P.S. Shah N.S. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus.J Assoc Physicians India. 2009; 57: 205-210PubMed Google Scholar High serum triglyceride levels and low serum HDL levels are very common in patients with NAFLD. The prevalence of NAFLD in individuals with dyslipidemia attending lipid clinics was estimated to be 50%.23Assy N. Kaita K. Mymin D. Levy C. Rosser B. Minuk G. Fatty infiltration of liver in hyperlipidemic patients.Dig Dis Sci. 2000; 45: 1929-1934Crossref PubMed Scopus (285) Google ScholarTable 4Risk Factors Associated with NAFLDConditions with established associationConditions with emerging association⁎Few studies suggested that individuals with type1 diabetes have increased prevalence of hepatic steatosis based on liver imaging, but there is limited histological evidence.ObesityPolycystic ovary syndromeType 2 diabetes mellitusHypothyroidismDyslipidemiaObstructive Sleep apneaMetabolic syndrome⁎⁎The Adult Treatment Panel III clinical definition of the metabolic syndrome requires the presence of three or more of the following features: (1) waist circumference greater than 102 cm in men or greater than 88 cm in women; (2) triglyceride level 150 mg/dL or greater; (3) high-density lipoprotein (HDL) cholesterol level less than 40 mg/dL in men and less than 50 mg/dL in women; (4) systolic blood pressure 130 mm Hg or greater or diastolic pressure 85 mm Hg or greater; and (5) fasting plasma glucose level 110 mg/dL or greater.198HypopituitarismHypogonadismPancreato-duodenal resection Few studies suggested that individuals with type1 diabetes have increased prevalence of hepatic steatosis based on liver imaging, but there is limited histological evidence. The Adult Treatment Panel III clinical definition of the metabolic syndrome requires the presence of three or more of the following features: (1) waist circumference greater than 102 cm in men or greater than 88 cm in women; (2) triglyceride level 150 mg/dL or greater; (3) high-density lipoprotein (HDL) cholesterol level less than 40 mg/dL in men and less than 50 mg/dL in women; (4) systolic blood pressure 130 mm Hg or greater or diastolic pressure 85 mm Hg or greater; and (5) fasting plasma glucose level 110 mg/dL or greater.198Grundy S.M. Cleeman J.I. Daniels S.R. Donato K.A. Eckel R.H. Franklin B.A. Gordon D.J. Krauss R.M. Savage P.J. Smith Jr, S.C. Spertus J.A. Costa F. American Heart AssociationNational Heart, Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement.Circulation. 2005 Oct 25; 112: 2735-2752Crossref PubMed Scopus (8159) Google Scholar Open table in a new tab Age, gender and ethnicity are also associated with a differential prevalence for NAFLD.4Vernon G. Baranova A. Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults.Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274-285Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar A number of studies have shown that the prevalence of NAFLD increases with age.24Li H. Wang Y.J. Tan K. Zeng L. Liu L. Liu F.J. Zhou T.Y. Chen E.Q. Tang H. Prevalence and risk factors of fatty liver disease in Chengdu, Southwest China.Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2009; 8: 377-382PubMed Google Scholar, 25Amarapurkar D. Kamani P. Patel N. Gupte P. Kumar P. Agal S. Baijal R. Lala S. Chaudhary D. Deshpande A. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease: population based study.Ann Hepatol. 2007; 6: 161-163Crossref PubMed Google Scholar, 26Park S.H. Jeon W.K. Kim S.H. Kim H.J. Park D.I. Cho Y.K. Sung I.K. Sohn C.I. Keum D.K. Kim B.I. Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease among Korean adults.J Gastroenterol Hepatol. 2006; 21: 138-143Crossref PubMed Scopus (236) Google Scholar, 27Frith J. Day C.P. Henderson E. Burt A.D. Newton J.L. Non-alcoholic fatty liver disease in older people.Gerontology. 2009; 55: 607-613Crossref PubMed Scopus (130) Google Scholar, 28Chen C.H. Huang M.H. Yang J.C. Nien C.K. Yang C.C. Yeh Y.H. Yueh S.K. Prevalence and etiology of elevated serum alanine aminotransferase level in an adult population in Taiwan.J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 1482-1489Crossref PubMed Scopus (110) Google Scholar The likelihood of disease progression to advanced fibrosis or mortality increases in older patients with NAFLD.29Ong J.P. Pitts A. Younossi Z.M. Increased overall mortality and liver-related mortality in non-alcoholic fatty liver disease.J Hepatol. 2008; 49: 608-612Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (443) Google Scholar, 30Hashimoto E. Yatsuji S. Kaneda H. Yoshioka Y. Taniai M. Tokushige K. Shiratori K. The characteristics and natural history of Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease.Hepatol Res. 2005; 33: 72-76Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 31Adams L.A. Lymp J.F. St Sauver J. Sanderson S.O. Lindor K.D. Feldstein A. Angulo P. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study.Gastroenterology. 2005; 129: 113-121Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (2085) Google Scholar Many recent studies have reported that male gender is a risk factor for fatty liver disease.4Vernon G. Baranova A. Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults.Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274-285Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar For example, in a study of 26,527 subjects undergoing medical checkups, the prevalence of NAFLD was 31% in men and 16% in women.32Chen Z.W. Chen L.Y. Dai H.L. Chen J.H. Fang L.Z. Relationship between alanine aminotransferase levels and metabolic syndrome in nonalcoholic fatty liver disease.J Zhejiang Univ Sci B. 2008; 9: 616-622Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar Compared to non-Hispanic whites, Hispanic individuals have significantly higher and non-Hispanic blacks have significantly lower prevalence of NAFLD.15Browning J.D. Szczepaniak L.S. Dobbins R. Nuremberg P. Horton J.D. Cohen J.C. Grundy S.M. Hobbs H.H. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity.Hepatology. 2004; 40: 1387-1395Crossref PubMed Scopus (2727) Google Scholar, 33Clark J.M. Brancati F.L. Diehl A.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States.Am J Gastroenterol. 2003; 98: 960-967Crossref PubMed Scopus (1037) Google Scholar, 34Kallwitz E.R. Kumar M. Aggarwal R. Berger R. Layden-Almer J. Gupta N. Cotler S.J. Ethnicity and nonalcoholic fatty liver disease in an obesity clinic: the impact of triglycerides.Dig Dis Sci. 2008; 53: 1358-1363Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 35Wagenknecht L.E. Scherzinger A.L. Stamm E.R. Hanley A.J. Norris J.M. Chen Y.D. Bryer-Ash M. Haffner S.M. Rotter J.I. Correlates and heritability of nonalcoholic fatty liver disease in a minority cohort.Obesity. 2009; 17: 1240-1246Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar The prevalence of NAFLD in American-Indian and Alaskan-Native populations appears lower, ranging from 0.6% to 2.2%, although the lack of histologic definition makes it likely that is an underestimate.36Fischer G.E. Bialek S.P. Homan C.E. Livingston S.E. McMahon B.J. Chronic liver disease among Alaska-Native people, 2003–2004.Am J Gastroenterol. 2009; 104: 363-370Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 37Bialek S.R. Redd J.T. Lynch A. Vogt T. Lewis S. Wilson C. Bell B.P. Chronic liver disease among two American Indian patient populations in the southwestern United States, 2000–2003.J Clin Gastroenterol. 2008; 42: 949-954Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar There are data to suggest that hypothyroidism, hypopituitarism, hypogonadism, sleep apnea, and polycystic ovary syndrome independent of obesity are important risk factors for the presence of NAFLD (Table 4).3Vuppalanchi R. Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis: selected practical issues in their management.Hepatology. 2009; 49: 306-317Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar The evolution of hepatic histologic changes in patients with NAFL and NASH has been investigated by several studies, but these generally included smaller number of patients and had relatively modest duration of follow-up.4Vernon G. Baranova A. Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults.Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274-285Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar, 7Gambino R. Cassader M. Pagano G. Meta-analysis: Natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity.Annals of Medicine. 2011; 43 (G): 617-649Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar Nonetheless, it is generally agreed that patients with simple steatosis have very slow, if any, histological progression, while patients with NASH can exhibit histological progression to cirrhotic-stage disease.4Vernon G. Baranova A. Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults.Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274-285Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar, 7Gambino R. Cassader M. Pagano G. Meta-analysis: Natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity.Annals of Medicine. 2011; 43 (G): 617-649Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar The long term outcomes of patients with NAFLD and NASH have been reported in several studies.31Adams L.A. Lymp J.F. St Sauver J. Sanderson S.O. Lindor K.D. Feldstein A. Angulo P. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study.Gastroenterology. 2005; 129: 113-121Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (2085) Google Scholar, 38Matteoni C.A. Younossi Z.M. Gramlich T. Boparai N. Liu Y.C. McCullough A.J. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity.Gastroenterology. 1999 Jun; 116: 1413-1419Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (2648) Google Scholar, 39Dam-Larsen S. Franzmann M. Andersen I.B. Christoffersen P. Jensen L.B. Sørensen T.I. Becker U. Bendtsen F. Long term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and death.Gut. 2004 May; 53: 750-755Crossref PubMed Scopus (403) Google Scholar, 40Ekstedt M. Franzén L.E. Mathiesen U.L. Thorelius L. Holmqvist M. Bodemar G. Kechagias S. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes.Hepatology. 2006; 44: 865-873Crossref PubMed Scopus (1639) Google Scholar, 41Dunn W. Xu R. Wingard D. Rogers C. Angulo P. Younossi Z.M. Schwimmer J.B. Suspected Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Mortality Risk in a Population-based Cohort Study.Am J of Gastroenterology. 2008; 103: 2263-2271Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 42Rafiq N. Bai C.H. Fang Y. Srishord M. McCullough A. Gramlich T. Younossi Z.M. Long-Term Follow-Up of Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver.Clinical Gastro and Hepatology. 2009; 7: 234-238Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar, 43Dam-Larsen S. Becker U. Franzmann M.B. Larsen K. Christoffersen P. Bendtsen F. Final results of a long-term, clinical follow-up in fatty liver patients.Scand J Gastroenterol. 2009; 44: 1236-1243Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 44Stepanova M. Rafiq N. Younossi Z.M. Components of metabolic syndrome as independent predictors of mortality in chronic liver disease: A population-based study.Gut. 2010; 59: 1410-1415Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 45Söderberg C. Stål P. Askling J. Glaumann H. Lindberg G. Marmur J. Hultcrantz R. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up.Hepatology. 2010; 51: 595-602Crossref PubMed Scopus (527) Google Scholar Their detailed discussion is beyond the scope of this guideline, but their findings can be summarized as follows; (a) patients with NAFLD have increased overall mortality compared to matched control populations, (b) the most common cause of death in patients with NAFLD, NAFL and NASH is cardiovascular disease, and (c) patients with NASH (but not NAFL) have an increased liver-related mortality rate. Another piece of indirect evidence that supports the progressive nature of NASH is in the features of cryptogenic cirrhosis which is closely related to NAFLD.46Caldwell S.H. Crespo D.M. The spectrum expanded: cryptogenic cirrhosis and the natural history of non-alcoholic fatty liver disease.J Hepatol. 2004; 40: 578-584Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (223) Google Scholar, 47Browning J.D. Kumar K.S. Saboorian M.H. Thiele D.L. Ethnic differences in the prevalence of cryptogenic cirrhosis.Am J Gastroenterol. 2004; 99: 292-298Crossref PubMed Scopus (177) Google Scholar Patients with cryptogenic cirrhosis have disproportionately high prevalence of metabolic risk factors (T2DM, obesity, metabolic syndrome) typical of patients with NAFLD, their liver biopsies frequently show one or more features of NASH, and studies have demonstrated the loss of histological features of NASH with the development of cirrhosis.4Vernon G. Baranova A. Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults.Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274-285Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar, 7Gambino R. Cassader M. Pagano G. Meta-analysis: Natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity.Annals of Medicine. 2011; 43 (G): 617-649Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 46Caldwell S.H. Crespo D.M. The spectrum expanded: cryptogenic cirrhosis and the natural history of non-alcoholic fatty liver disease.J Hepatol. 2004; 40: 578-584Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (223) Google Scholar, 47Browning J.D. Kumar K.S. Saboorian M.H. Thiele D.L. Ethnic differences in the prevalence of cryptogenic cirrhosis.Am J Gastroenterol. 2004; 99: 292-298Crossref PubMed Scopus (177) Google Scholar Patients with NAFLD are at increased risk for HCC, but this risk is likely limited to those with advanced fibrosis and cirrhosis.48Bugianesi E. Leone N. Vanni E. Marchesini G. Brunello F. Carucci P. Musso A. De Paolis P. Capussotti L. Salizzoni M. Rizzetto M. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma.Gastroenterology. 2002; 123: 134-140Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1211) Google Scholar, 49Hashimoto E. Yatsuji S. Tobari M. Taniai M. Torii N. Tokushige K. Shiratori K. hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis.J Gastroenterol. 2009; 44: 89-95Crossref PubMed Scopus (215) Google Scholar, 50Smedile A. Bugianesi E. Steatosis and hepatocellular carcinoma risk.Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2005; 9: 291-293PubMed Google Scholar, 51Takuma Y. Nouso K. Nonalcoholic steatohepatitis-associated hepatocellular carcinoma: our

The broad nature of insulin resistant glucose metabolism in skeletal muscle of patients with type 2 diabetes suggests a defect in the proximal part of the insulin signaling network. We sought to identify the pathways compromised in insulin resistance and to test the effect of moderate exercise on whole-body and cellular insulin action. We conducted euglycemic clamps and muscle biopsies on type 2 diabetic patients, obese nondiabetics and lean controls, with and without a single bout of exercise. Insulin stimulation of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase) pathway, as measured by phosphorylation of the insulin receptor and IRS-1 and by IRS protein association with p85 and with PI 3-kinase, was dramatically reduced in obese nondiabetics and virtually absent in type 2 diabetic patients. Insulin stimulation of the MAP kinase pathway was normal in obese and diabetic subjects. Insulin stimulation of glucose-disposal correlated with association of p85 with IRS-1. Exercise 24 hours before the euglycemic clamp increased phosphorylation of insulin receptor and IRS-1 in obese and diabetic subjects but did not increase glucose uptake or PI 3-kinase association with IRS-1 upon insulin stimulation. Thus, insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase and MAP kinase signaling pathways, and insulin-stimulated IRS-1–association with PI 3-kinase defines a key step in insulin resistance.

Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a common disease that is associated with increased morbidity and mortality, but treatment options are limited. The efficacy and safety of the glucagon-like peptide-1 receptor agonist semaglutide in patients with NASH is not known.

The metabolic defects of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and prediabetes or type 2 diabetes mellitus (T2DM) seem to be specifically targeted by pioglitazone. However, information about its long-term use in this population is limited.To determine the efficacy and safety of long-term pioglitazone treatment in patients with NASH and prediabetes or T2DM.Randomized, double-blind, placebo-controlled trial. (ClinicalTrials.gov: NCT00994682).University hospital.Patients (n = 101) with prediabetes or T2DM and biopsy-proven NASH were recruited from the general population and outpatient clinics.All patients were prescribed a hypocaloric diet (500-kcal/d deficit from weight-maintaining caloric intake) and then randomly assigned to pioglitazone, 45 mg/d, or placebo for 18 months, followed by an 18-month open-label phase with pioglitazone treatment.The primary outcome was a reduction of at least 2 points in the nonalcoholic fatty liver disease activity score in 2 histologic categories without worsening of fibrosis. Secondary outcomes included other histologic outcomes, hepatic triglyceride content measured by magnetic resonance and proton spectroscopy, and metabolic parameters.Among patients randomly assigned to pioglitazone, 58% achieved the primary outcome (treatment difference, 41 percentage points [95% CI, 23 to 59 percentage points]) and 51% had resolution of NASH (treatment difference, 32 percentage points [CI, 13 to 51 percentage points]) (P < 0.001 for each). Pioglitazone treatment also was associated with improvement in individual histologic scores, including the fibrosis score (treatment difference, -0.5 [CI, -0.9 to 0.0]; P = 0.039); reduced hepatic triglyceride content from 19% to 7% (treatment difference, -7 percentage points [CI, -10 to -4 percentage points]; P < 0.001); and improved adipose tissue, hepatic, and muscle insulin sensitivity (P < 0.001 vs. placebo for all). All 18-month metabolic and histologic improvements persisted over 36 months of therapy. The overall rate of adverse events did not differ between groups, although weight gain was greater with pioglitazone (2.5 kg vs. placebo).Single-center study.Long-term pioglitazone treatment is safe and effective in patients with prediabetes or T2DM and NASH.Burroughs Wellcome Fund and American Diabetes Association.

The principal limitations of the terms NAFLD and NASH are the reliance on exclusionary confounder terms and the use of potentially stigmatising language. This study set out to determine if content experts and patient advocates were in favor of a change in nomenclature and/or definition. A modified Delphi process was led by three large pan-national liver associations. The consensus was defined a priori as a supermajority (67%) vote. An independent committee of experts external to the nomenclature process made the final recommendation on the acronym and its diagnostic criteria. A total of 236 panelists from 56 countries participated in 4 online surveys and 2 hybrid meetings. Response rates across the 4 survey rounds were 87%, 83%, 83%, and 78%, respectively. Seventy-four percent of respondents felt that the current nomenclature was sufficiently flawed to consider a name change. The terms “nonalcoholic” and “fatty” were felt to be stigmatising by 61% and 66% of respondents, respectively. Steatotic liver disease was chosen as an overarching term to encompass the various aetiologies of steatosis. The term steatohepatitis was felt to be an important pathophysiological concept that should be retained. The name chosen to replace NAFLD was metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease. There was consensus to change the definition to include the presence of at least 1 of 5 cardiometabolic risk factors. Those with no metabolic parameters and no known cause were deemed to have cryptogenic steatotic liver disease. A new category, outside pure metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease, termed metabolic and alcohol related/associated liver disease (MetALD), was selected to describe those with metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease, who consume greater amounts of alcohol per week (140–350 g/wk and 210–420 g/wk for females and males, respectively). The new nomenclature and diagnostic criteria are widely supported and nonstigmatising, and can improve awareness and patient identification.

We examined the effect of pioglitazone on abdominal fat distribution to elucidate the mechanisms via which pioglitazone improves insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus. Thirteen type 2 diabetic patients (nine men and four women; age, 52 ± 3 yr; body mass index, 29.0 ± 1.1 kg/m2), who were being treated with a stable dose of sulfonylurea (n = 7) or with diet alone (n = 6), received pioglitazone (45 mg/d) for 16 wk. Before and after pioglitazone treatment, subjects underwent a 75-g oral glucose tolerance test (OGTT) and two-step euglycemic insulin clamp (insulin infusion rates, 40 and 160 mU/m2·min) with [3H]glucose. Abdominal fat distribution was evaluated using magnetic resonance imaging at L4–5. After 16 wk of pioglitazone treatment, fasting plasma glucose (179 ± 10 to 140 ± 10 mg/dl; P &lt; 0.01), mean plasma glucose during OGTT (295 ± 13 to 233 ± 14 mg/dl; P &lt; 0.01), and hemoglobin A1c (8.6 ± 0.4% to 7.2 ± 0.5%; P &lt; 0.01) decreased without a change in fasting or post-OGTT insulin levels. Fasting plasma FFA (674 ± 38 to 569 ± 31 μEq/liter; P &lt; 0.05) and mean plasma FFA (539 ± 20 to 396 ± 29 μEq/liter; P &lt; 0.01) during OGTT decreased after pioglitazone. In the postabsorptive state, hepatic insulin resistance [basal endogenous glucose production (EGP) × basal plasma insulin concentration] decreased from 41 ± 7 to 25 ± 3 mg/kg fat-free mass (FFM)·min × μU/ml; P &lt; 0.05) and suppression of EGP during the first insulin clamp step (1.1 ± 0.1 to 0.6 ± 0.2 mg/kg FFM·min; P &lt; 0.05) improved after pioglitazone treatment. The total body glucose MCR during the first and second insulin clamp steps increased after pioglitazone treatment [first MCR, 3.5 ± 0.5 to 4.4 ± 0.4 ml/kg FFM·min (P &lt; 0.05); second MCR, 8.7 ± 1.0 to 11.3 ± 1.1 ml/kg FFM·min (P &lt; 0.01)]. The improvement in hepatic and peripheral tissue insulin sensitivity occurred despite increases in body weight (82 ± 4 to 85 ± 4 kg; P &lt; 0.05) and fat mass (27 ± 2 to 30 ± 3 kg; P &lt; 0.05). After pioglitazone treatment, sc fat area at L4–5 (301 ± 44 to 342 ± 44 cm2; P &lt; 0.01) increased, whereas visceral fat area at L4–5 (144 ± 13 to 131 ± 16 cm2; P &lt; 0.05) and the ratio of visceral to sc fat (0.59 ± 0.08 to 0.44 ± 0.06; P &lt; 0.01) decreased. In the postabsorptive state hepatic insulin resistance (basal EGP × basal immunoreactive insulin) correlated positively with visceral fat area (r = 0.55; P &lt; 0.01). The glucose MCRs during the first (r = −0.45; P &lt; 0.05) and second (r = −0.44; P &lt; 0.05) insulin clamp steps were negatively correlated with the visceral fat area. These results demonstrate that a shift of fat distribution from visceral to sc adipose depots after pioglitazone treatment is associated with improvements in hepatic and peripheral tissue sensitivity to insulin.

Preamble These recommendations are based on the following: (i) a formal review and analysis of the recently published world literature on the topic (Medline search up to June 2011); (ii) the American College of Physicians' Manual for Assessing Health Practices and Designing Practice Guidelines; (1) (iii) guideline policies of the three societies approving this document; and (iv) the experience of the authors and independent reviewers with regards to non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Intended for use by physicians and allied health professionals, these recommendations suggest preferred approaches to the diagnostic, therapeutic, and preventive aspects of care. They are intended to be flexible and adjustable for individual patients. Specific recommendations are evidence based wherever possible, and when such evidence is not available or inconsistent, recommendations are made based on the consensus opinion of the authors. To best characterize the evidence cited in support of the recommendations, the AASLD Practice Guidelines Committee has adopted the classification used by the GRADE (Grading of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation) workgroup with minor modifications (Table 1) (2). The strength of recommendations in the GRADE system is classified as strong (1) or weak (2). The quality of evidence supporting strong or weak recommendations is designated by one of three levels: high (A), moderate (B), or low quality (C) (2). This is a practice guideline for clinicians rather than a review article and interested readers can refer to several comprehensive reviews published recently (3,4,5,6,7,8).Table 1: Grading of recommendations, assessment, development, and evaluation (GRADE)Definitions The definition of NAFLD requires that (i) there is evidence of hepatic steatosis, either by imaging or by histology and (ii) there are no causes for secondary hepatic fat accumulation such as significant alcohol consumption, use of steatogenic medication, or hereditary disorders (Table 2). In the majority of patients, NAFLD is associated with metabolic risk factors such as obesity, diabetes mellitus, and dyslipidemia. NAFLD is histologically further categorized into non-alcoholic fatty liver (NAFL) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) (Table 3). NAFL is defined as the presence of hepatic steatosis with no evidence of hepatocellular injury in the form of ballooning of the hepatocytes. NASH is defined as the presence of hepatic steatosis and inflammation with hepatocyte injury (ballooning) with or without fibrosis.Table 2: Common causes of secondary hepatic steatosisTable 3: Nonalcoholic fatty liver disease and related definitionsIncidence and prevalence in the general population The incidence of NAFLD has been investigated in a limited number of studies. Two Japanese studies (9,10) reported an incidence rate of 31 and 86 cases of suspected NAFLD per 1,000 person-years, respectively, whereas another study from England showed a much lower incidence rate of 29 cases per 100,000 person-years (11). More studies are needed to better understand the incidence of NAFLD across different age, ethnic, and geographic groups. The reported prevalence of NAFLD varies widely depending on the population studied and the definition used. The prevalence of histologically defined NAFLD was 20 and 51% in two different studies comprised of potential living liver donors (12,13). The reported prevalence of NAFLD when defined by liver ultrasound (US) ranged between 17 and 46% depending on the population studied (4). In a study consisting of nearly 400 middle-aged individuals, the prevalence of NAFLD defined by ultrasonography was 46% and the prevalence of histologically confirmed NASH was 12.2% (14). In the Dallas Heart Study, when assessed by magnetic resonance (MR) spectroscopy, the prevalence of NAFLD in the general population was 31% (15). The prevalence of suspected NAFLD when estimated using aminotransferases alone without imaging or histology ranged between 7 and 11%, but aminotransferases can be normal in individuals with NAFLD (4). In summary, estimates of the worldwide prevalence of NAFLD ranges from 6.3 to 33%, with a median of 20% in the general population, based on a variety of assessment methods (4). On the other hand, the estimated prevalence of NASH is lower, ranging from 3 to 5% (4). The prevalence of NASH cirrhosis in the general population is not known. Prevalence of NAFLD in high-risk groups (Table 4) Obesity is a common and well-documented risk factor for NAFLD. Both excessive body mass index (BMI) and visceral obesity are recognized risk factors for NAFLD. In patients with severe obesity undergoing bariatric surgery, the prevalence of NAFLD can exceed 90% and up to 5% of patients may have unsuspected cirrhosis (4,16,17,18,19,20). There is a very high prevalence of NAFLD in individuals with type 2 diabetes mellitus (T2DM) (4). An ultrasonographic study of patients with T2DM showed a 69% prevalence of NAFLD (21). In another study, 127of 204 diabetic patients displayed fatty infiltration on US, and 87% of the patients with fatty infiltration who consented to biopsy had histologic confirmation of NAFLD (22). High serum triglyceride levels and low serum HDL levels are very common in patients with NAFLD. The prevalence of NAFLD in individuals with dyslipidemia attending lipid clinics was estimated to be 50% (23). Age, gender, and ethnicity are also associated with a differential prevalence for NAFLD (4). A number of studies have shown that the prevalence of NAFLD increases with age (24,25,26,27,28). The likelihood of disease progression to advanced fibrosis or mortality increases in older patients with NAFLD (29,30,31). Many recent studies have reported that male gender is a risk factor for fatty liver disease (4). For example, in a study of 26,527 subjects undergoing medical checkups, the prevalence of NAFLD was 31% in men and 16% in women (32). Compared with non-Hispanic whites, Hispanic individuals have significantly higher and non-Hispanic blacks have significantly lower prevalence of NAFLD (15,33,34,35). The prevalence of NAFLD in American-Indian and Alaskan-Native populations appears lower, ranging from 0.6 to 2.2%, although the lack of histologic definition makes it likely that is an underestimate (36,37). There are data to suggest that hypothyroidism, hypopituitarism, hypogonadism, sleep apnea, and polycystic ovary syndrome independent of obesity are important risk factors for the presence of NAFLD (Table 4) (3).Table 4: Risk factors associated with NAFLDNatural history The evolution of hepatic histologic changes in patients with NAFL and NASH has been investigated by several studies, but these generally included smaller number of patients and had relatively modest duration of follow-up (4,7). Nonetheless, it is generally agreed that patients with simple steatosis have very slow, if any, histological progression, while patients with NASH can exhibit histological progression to cirrhotic-stage disease (4,7). The long-term outcomes of patients with NAFLD and NASH have been reported in several studies (31,38,39,40,41,42,43,44,45). Their detailed discussion is beyond the scope of this guideline, but their findings can be summarized as follows: (i) patients with NAFLD have increased overall mortality compared with matched control populations; (ii) the most common cause of death in patients with NAFLD, NAFL, and NASH is cardiovascular disease; and (iii) patients with NASH (but not NAFL) have an increased liver-related mortality rate. Another piece of indirect evidence that supports the progressive nature of NASH is in the features of cryptogenic cirrhosis, which is closely related to NAFLD (46,47). Patients with cryptogenic cirrhosis have disproportionately high prevalence of metabolic risk factors (T2DM, obesity, metabolic syndrome) typical of patients with NAFLD, their liver biopsies frequently show one or more features of NASH, and studies have demonstrated the loss of histological features of NASH with the development of cirrhosis (4,7,46,47). Patients with NAFLD are at increased risk for HCC, but this risk is likely limited to those with advanced fibrosis and cirrhosis (48,49,50,51,52,53). Several studies investigated the natural history of NASH cirrhosis in comparison to patients with hepatitis C cirrhosis (54,55,56,57). One large prospective US-based study (55) observed a lower rate of decompensation and mortality in patients with NASH cirrhosis as compared with patients with hepatitis C cirrhosis. However, a more recent international study (56) of 247 NAFLD patients with advanced fibrosis and cirrhosis followed over a mean duration of 85.6±54.5 months showed an overall 10-year survival of 81.5% that was not different from matched patients with hepatitis C cirrhosis. Importantly, both studies have shown that patients with NASH cirrhosis are at significantly lower risk for HCC than patients with hepatitis C cirrhosis (55,56). Alcohol consumption and definition of NAFLD By definition, NAFLD indicates the lack of any evidence of ongoing or recent consumption of significant quantities of alcohol. However, the precise definition of significant alcohol consumption in patients with suspected NAFLD is uncertain. A recent consensus meeting (58) concluded that, for NASH clinical trials candidate eligibility purposes, significant alcohol consumption be defined as >21 drinks per week in men and >14 drinks per week in women over a 2-year period before baseline liver histology. Furthermore, this group recommended that validated questionnaires should be used to quantify the amount of alcohol consumption in the context of clinical trials. The definition of significant alcohol consumption in the published NAFLD literature has been inconsistent and ranged from >1 alcoholic drink (∼10 g of alcohol per one drink unit) per day to >40 g per day, and published studies have not always used gender-specific definitions (59). If self-reported alcohol consumption details are not consistent with clinical suspicion when evaluating a patient with suspected NAFLD, confirmation with a family member or a close friend should be considered.Figure: No Caption available.Evaluation of incidentally discovered hepatic steatosis Some patients undergoing thoracic and abdominal imaging for reasons other than liver symptoms, signs, or biochemistry may demonstrate unsuspected hepatic steatosis. While this phenomenon is not uncommon in clinical practice, studies have not systematically examined the characteristics or natural history of NAFLD in this patient population.Figure: No Caption available.Screening in primary care, diabetes, and obesity clinics It can be argued that there should be systematic screening for NAFLD, at least among higher-risk individuals attending diabetes and obesity clinics. However, at present there are significant gaps in our knowledge regarding the diagnosis, natural history, and treatment of NAFLD. As liver biochemistries can be within normal ranges in patients with NAFLD and NASH, they may not be sufficiently sensitive to serve as screening tests, whereas liver US is potentially more sensitive but it is expensive and cumbersome as a screening test.Figure: No Caption available.Screening of family members Anecdotal experience and some published studies suggest familial clustering and heritability of NAFLD (60,61,62,63), but conclusive studies are lacking. In a retrospective cohort study, Willner et al. (61) observed that 18% of patients with NASH have a similarly affected first-degree relative. A small familial aggregation study observed that patients with NAFLD have a significantly higher number of first-degree relatives with cirrhosis and a trend toward familial clustering of NAFLD or cryptogenic cirrhosis than matched healthy controls (62). In another familial aggregation study (63) of overweight children with and without NAFLD, after adjusting for age, gender, race, and BMI, the heritability of MR-measured liver fat fraction was 0.386, and fatty liver was present in 18% of family members of children with NAFLD despite normal alanine aminotransferase (ALT) and lack of obesity.Figure: No Caption available.Initial evaluation The diagnosis of NAFLD requires that (i) there is hepatic steatosis by imaging or histology, (ii) there is no significant alcohol consumption, (iii) there are no competing etiologies for hepatic steatosis, and (iv) there are no coexisting causes for chronic liver disease. Common alternative causes of hepatic steatosis are significant alcohol consumption, hepatitis C, medications, parenteral nutrition, Wilson's disease, and severe malnutrition (Table 2). When evaluating a patient with newly suspected NAFLD, it is important to exclude coexisting etiologies for chronic liver disease including hemochromatosis, autoimmune liver disease, chronic viral hepatitis, and Wilson's disease (3). Mildly elevated serum ferritin is common in patients with NAFLD and it does not necessarily indicate increased iron stores (3,64). Elevated serum ferritin and transferrin saturation in patients with suspected NAFLD should lead to testing for genetic hemochromatosis. Mutations in the HFE gene occur with variable frequency in patients with NAFLD and their clinical significance is unclear (64). One should consider a liver biopsy to assess hepatic iron concentration and to exclude significant hepatic injury and fibrosis in a patient with suspected NAFLD with elevated serum ferritin and a homozygote or compound heterozygote C282Y mutation in the HFE gene (65). Elevated serum autoantibodies are common in patients with NAFLD and are generally considered to be an epiphenomenona (3). In a recently published large study from the NASH Clinical Research Network, positive serum autoantibodies, defined as antinuclear antibody >1:160 or antismooth muscle antibody >1:40 were present in 21% of patients with well-phenotyped NAFLD and were not associated with more advanced histologic features (66).Figure: No Caption available.Non-invasive assessment of steatohepatitis and advanced fibrosis in NAFLD The natural history of NAFLD is fairly dichotomous—NAFL is generally benign whereas NASH can progress to cirrhosis, liver failure, and liver cancer. Existing dogma posits that liver biopsy is the most reliable approach for identifying the presence of steatohepatitis and fibrosis in patients with NAFLD, but it is generally acknowledged that biopsy is limited by cost, sampling error, and procedure-related morbidity and mortality. Serum aminotransferase levels and imaging tests such as US, computerized tomography, and MR do not reliably assess steatohepatitis and fibrosis in patients with NAFLD. Therefore, there has been significant interest in developing clinical prediction rules and non-invasive biomarkers for identifying steatohepatitis in patients with NAFLD (7), but their detailed discussion is beyond the scope of this practice guideline. The presence of metabolic syndrome is a strong predictor for the presence of steatohepatitis in patients with NAFLD (3,7,67,68,69) and may be used to best identify patients with persistently abnormal liver biochemistries who would benefit diagnostically and prognostically from a liver biopsy. There has been intense interest in non-invasive methods to identify advanced fibrosis in patients with NAFLD (7); these include the NAFLD Fibrosis Score (70), ELF (enhanced liver fibrosis) panel (70) and transient elastography. The NAFLD Fibrosis Score is based on six readily available variables (age, BMI, hyperglycemia, platelet count, albumin, AST (aspartate aminotransferase)/ALT ratio) and it is calculated using the published formula (http://nafldscore.com). In a meta-analysis of 13 studies consisting of 3,064 patients (7), NAFLD Fibrosis Score has an AUROC (area under the receiver operating curve) of 0.85 for predicting advanced fibrosis (i.e., bridging fibrosis or cirrhosis) and a score <−1.455 had 90% sensitivity and 60% specificity to exclude advanced fibrosis whereas a score >0.676 had 67% sensitivity and 97% specificity to identify the presence of advanced fibrosis. The ELF panel consists of plasma levels of three matrix turnover proteins (hyaluronic acid, TIMP-1, and PIIINP) had an AUROC of 0.90 with 80% sensitivity and 90% specificity for detecting advanced fibrosis (71). Circulating levels of cytokeratin-18 (CK18) fragments have been investigated extensively as novel biomarkers for the presence of steatohepatitis in patients with NAFLD (7,72). Wieckowska et al. (70) measured CK18 fragments in plasma that had been obtained from 44 consecutive patients with suspected NAFLD at the time of liver biopsy, and correlated the findings with hepatic immunohistochemistry data. Plasma CK18 fragments were markedly increased in patients with NASH compared with patients with simple steatosis or normal biopsies (median 765.7 U/l vs. 202.4 U/l or 215.5 U/l, respectively; P<0.001), and independently predicted NASH (odds ratio (OR): 1.95; 95% confidence interval (CI): 1.18–3.22 for every 50 U/l increase). This observation was reproduced in several subsequent studies and a recent meta-analysis estimated that plasma CK18 levels have a sensitivity of 78%, specificity of 87%, and an AUROC of 0.82 (95% CI: 0.78–0.88) for steatohepatitis in patients with NAFLD (7). Although these are very encouraging results, currently this assay is not commercially available. Furthermore, as each study utilized a study-specific cutoff value, there is not an established cutoff value for identifying steatohepatitis. Transient elastography, which measures liver stiffness non-invasively, has been successful in identifying advanced fibrosis in patients with hepatitis B and hepatitis C. Although a recent meta-analysis showed high sensitivity and specificity for identifying fibrosis in NAFLD (7), it has a high failure rate in individuals with a higher BMI. Furthermore, it is not commercially available in the United States. Other imaging tools such as MR elastography, although commercially available in the United States, is rarely used in clinical practice. A major limitation of these prediction models and biomarkers is that they have largely been investigated in cross-sectional studies and thus their utility in monitoring disease natural history, predicting outcomes, or response to therapeutic intervention is unknown.Figure: No Caption available.When to obtain a liver biopsy in patients with NAFLD? Liver biopsy remains the gold standard for characterizing liver histology in patients with NAFLD. However, it is expensive and carries some morbidity and very rare mortality risk. Thus, it should be performed in those who would benefit the most from diagnostic, therapeutic guidance, and prognostic perspectives.Figure: No Caption available.MANAGEMENT OF PATIENTS WITH NAFLD The management of patients with NAFLD consists of treating liver disease as well as the associated metabolic comorbidities such as obesity, hyperlipidemia, insulin resistance, and T2DM. As patients with NAFLD without steatohepatitis have excellent prognosis from a liver standpoint, treatments aimed at improving liver disease should be limited to those with NASH. Lifestyle intervention Many studies indicate that lifestyle modification may reduce aminotransferases and improve hepatic steatosis when measured by either US (73,74,75,76,77,78,79,80) or MR imaging and spectroscopy (81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94). In a meta-analysis of 15 early case series and clinical studies spanning between 1967 through 2000, most studies reported reductions in aminotransferases and hepatic steatosis by US across a broad spectrum of diets of different caloric restriction intensities and macronutrient composition (low vs. high carbohydrate, low vs. high fat, saturated vs. unsaturated fat diets) (95). However, these early studies were inconclusive as a result of being small, largely uncontrolled and few using histology as the primary end point. More recent uncontrolled studies also showed an improvement in aminotransferases and hepatic steatosis on histology with lifestyle modification (96,97,98). Orlistat (an enteric lipase inhibitor) in conjunction with lifestyle modification was investigated in two randomized controlled trials. In the study by Zelber-Sagi et al. (99), orlistat reportedly improved ALT and steatosis by US, but its effect on liver histology could not be evaluated because the majority of patients did not undergo a follow-up liver biopsy. However, in the study by Harrison et al. (100), orlistat did not improve body weight or liver histology. The best evidence for weight loss as a means to improve liver histology in NASH comes from a trial that randomized 31 obese persons with NASH to intensive lifestyle changes (diet, behavior modification, and 200 min a week of moderate physical activity for 48 weeks) vs. structured basic education alone (101). The intensive arm had 9.3% weight loss (vs. 0.2% in the dietary counseling alone arm) and led to an improvement in steatosis, necrosis, and inflammation, but not fibrosis. Importantly, participants with ≥ 7% weight loss had significant improvement in steatosis, lobular inflammation, ballooning, and NAFLD Activity Score (NAS) (101). There was a similar pattern in the study by Harrison et al. (100), where participants who lost >5% body weight improved steatosis, whereas individuals with ≥ 9% weight loss had significant improvement in steatosis, lobular inflammation, ballooning, and NAS. A number of recent studies used MR spectroscopy to assess changes in hepatic fat in response to lifestyle modification. The results from these studies using a variety of interventions, either by diet alone (81,83,84,89,92,93) or in combination with different exercise prescriptions (82,85,86,87,88,92,94), have consistently reported a significant reduction in liver fat by an average of ∼40% (ranging from 20 to 81%). The degree of hepatic fat reduction was proportional to the intensity of the lifestyle intervention and generally required a body weight loss between ∼5 and 10% (82,88,92). The effect of exercise without dietary modification on hepatic steatosis was investigated in four studies using MR spectroscopy (102,103,104,105). Exercise programs consisted of 2–3 sessions a week of 30–60 min over a period of 6–12 weeks. In all but one study (101), liver fat content diminished without a significant change in body weight.Figure: No Caption available.INSULIN SENSITIZING AGENTS Metformin Several studies investigated the effect of metformin on aminotransferases and liver histology in patients with NASH. Early small, open-label studies demonstrated a reduction in insulin resistance and aminotransferases (106,107,108) but no significant improvement in liver histology (107,108). An open-label trial consisting of110 patients with NASH received either metformin 2 g/day (55 patients), vitamin E 800 IU/day (28 patients), or dietary-induced weight loss (27 patients) for 12 months (109). Aminotransferases improved more with metformin than with vitamin E or diet alone. However, there was only a modest improvement in hepatic steatosis and inflammation in the subset of 17 patients undergoing paired liver biopsies with metformin treatment. In a 48-week open-label study in 26 patients, metformin improved NASH activity in only 30% of patients, although interpretation of the study was confounded by a significant weight loss in the responders (19% lost >10 kg) (110). Haukeland et al. (112) reported a similar lack of efficacy in a larger (n=48) randomized control trial (RCT) of metformin vs. placebo with a similar dietary and exercise intervention in both groups. Other studies also failed to show major benefit for metformin on hepatic insulin sensitivity, aminotransferases (111,112,113,114,115,116) or liver histology (112,113,116). A recent meta-analysis (4) concluded that 6–12 months of metformin plus lifestyle intervention did not improve aminotransferases or liver histology, compared with lifestyle intervention alone, independently of metformin dose or the presence of diabetes.Figure: No Caption available.Thiazolidinediones Several studies investigated the effect of pioglitazone and rosiglitazone on aminotransferases and liver histology in adults with NASH. In an early uncontrolled open-label study (117) in 22 subjects with biopsy-proven NASH, rosiglitazone improved aminotransferases and hepatic steatosis, ballooning and inflammation scores, but not fibrosis. But in a subsequent RCT, Ratziu et al. (118) observed that rosiglitazone improved aminotransferases and hepatic steatosis, but not necroinflammation or fibrosis and its 2-year open-label extension phase also showed similar results (119). Belfort et al. (120) conducted a RCT of pioglitazone (45 mg/day) in patients with NASH who had impaired glucose tolerance or T2DM. Although there was a significant weight gain (2.5±0.5 kg) with pioglitazone, it significantly improved aminotransferases, steatosis, ballooning, and inflammation. The NAS improved with pioglitazone in 73% compared with 24% of placebo-treated patients (P<0.001) and there was a trend toward improvement in fibrosis among patients randomized to pioglitazone (P=0.08). Aithal et al. (121) performed a RCT of lifestyle intervention with either pioglitazone 30 mg/day or placebo for 12 months in a total of 74 patients with NASH. While steatosis did not improve significantly compared with placebo, hepatocellular injury and fibrosis improved significantly (121). The PIVENS (pioglitazone vs. vitamin E vs. placebo for the treatment of non-diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis) (122) study is a large multicenter RCT that randomized 247 non-diabetic patients with NASH to pioglitazone (30 mg/day), vitamin E (800 IU/day), or placebo for 24 months. The primary end point was an improvement in NAS≥2 points with at least one-point improvement in hepatocellular ballooning and one-point improvement in either the lobular inflammation or steatosis score, and no increase in the fibrosis score (122). It was achieved in 19% in the placebo group compared with 34% in the pioglitazone group (P=0.04 vs. placebo) and 43% in the vitamin E group (P=0.001 vs. placebo) (122). Because this study consisted of two primary comparisons (pioglitazone vs. placebo and vitamin E vs. placebo), a P value of 0.025 was considered to be significant a priori. Therefore, although there were histological benefits associated with pioglitazone, this study concluded that pioglitazone did not meet the primary end point. However, resolution of NASH, a key secondary end point, was achieved in significantly higher number of patients receiving pioglitazone than receiving placebo (47 vs. 21%, P=0.001) (122). Of note, pioglitazone was associated with a 4.7-kg weight gain compared with placebo (P<0.001). Vitamin E and pioglitazone were well tolerated and there were no differences in other adverse events. A recent meta-analysis (4) that included five RCTs showed that pioglitazone significantly improved steatosis (OR: 4.05, 95% CI: 2.58–6.35) and inflammation (OR: 3.53, 95% CI: 2.21–5.64), but not fibrosis (OR: 1.40, 95% CI: 0.87–2.24). There has been considerable debate about the long-term safety of thiazolidinediones regarding cardiovascular disease, congestive heart failure, bladder cancer, and bone loss. In a recent meta-analysis (123) of 19 trials enrolling a total of 16,390 patients with T2DM, pioglitazone treatment was associated with a significant reduction (∼18%) in the primary outcome of death, myocardial infarction, or stroke (P=0.005). However, there was also a higher rate of congestive heart failure with pioglitazone (2.3 vs. 1.8% in the control group, P=0.002), so caution must be exercised when considering its use in patients with impaired myocardial function. Due to increased risk of coronary events, rosiglitazone is no longer marketed in Europe and its use is highly restricted in the United States.Figure: No Caption available.Vitamin E Oxidative stress is considered to be a key mechanism of hepatocellular injury and disease progression in subjects with NASH. Vitamin E is an antioxidant and has been investigated to treat NASH (124,125,126,127,128). Comparison between these trials is difficult due to varying criteria for entry into the study, different doses of vitamin E, and unclear formulations of vitamin E used, which could affect its bioavailability, the additional use of other antioxidants or other drugs, and limited histologic data to assess outcomes. Also, most studies were relatively underpowered and did not meet or publish CONSORT criteria for clinical trials. Despite these limitations, it can be summarized that (i) the use of vitamin E is associated with a decrease in aminotransferases in subjects with NASH; (ii) studies where histologic end points were evaluated indicate that vitamin E causes improvement in steatosis, inflammation, and ballooning and resolution of steatohepatitis in adults with NASH; and (iii) vitamin E has no effect on hepatic fibrosis. Although two meta-analyses (8,129) failed to observe significant histological benefits with vitamin E in patients with NASH, these analyses were conducted before PIVENS (122) and TONIC (treatment of non-alcoholic fatty liver disease in children) (130) trials were published. In the largest clinical trial (PIVENS) (122) reported to date, the pure form of rrrα-tocopherol was orally administered at a dose of 800 IU/day for 96 weeks. The primary end point as stated previously was achieved in a significantly greater number of participants receiving vitamin E compared with placebo (42 vs. 19%, P<0.001, number needed to treat=4.4). One concern with vitamin E is the controversial issue of whether it increases all-cause mortality. Some meta-analyses have reported an increase in all-cause mortality with high-dose vitamin E (131,132), but others failed to confirm such an a