Abstract Cytokine release syndrome (CRS) is a systemic inflammatory syndrome that causes fatal circulatory failure due to hypercytokinemia, and subsequent immune cell hyperactivation caused by therapeutic agents, pathogens, cancers, and autoimmune diseases. In recent years, CRS has emerged as a rare, but significant, immune‐related adverse event linked to immune checkpoint inhibitor therapy. Furthermore, several previous studies suggested that damage‐associated molecular patterns (DAMPs) could be involved in malignancy‐related CRS. In this study, we present a case of severe CRS following combination therapy with durvalumab and tremelimumab for advanced hepatocellular carcinoma, which recurred during treatment, as well as an analysis of cytokine and DAMPs trends. A 35‐year‐old woman diagnosed with hepatocellular carcinoma underwent a partial hepatectomy. Due to cancer recurrence, she started a combination of durvalumab and tremelimumab. Then, 29 days post‐administration, she developed fever and headache, initially suspected as sepsis. Despite antibiotics, her condition worsened, leading to disseminated intravascular coagulation and hemophagocytic syndrome. The clinical course and elevated serum interleukin‐6 levels led to a CRS diagnosis. Steroid pulse therapy was administered, resulting in temporary improvement. However, she relapsed with increased interleukin‐6, prompting tocilizumab treatment. Her condition improved, and she was discharged on day 22. Measurements of inflammatory cytokines interferon‐γ, tumor necrosis factor‐α, and DAMPs, along with interleukin‐6, using preserved serum samples, confirmed marked elevation at CRS onset. CRS can occur after the administration of any immune checkpoint inhibitor, with the most likely trigger being the release of DAMPs associated with tumor collapse.

Summary This study aimed to complement the results of the REACH-2 study by prospectively evaluating the safety and efficacy of ramucirumab in advanced hepatocellular carcinoma (HCC) in a real-world setting. This was an open-label, nonrandomized, multicenter, prospective study conducted at 13 institutions in Japan (jRCTs031190236). The study included Child–Pugh Class A patients with advanced HCC who had received pretreatment with atezolizumab plus bevacizumab (Atez/Bev) or lenvatinib. Ramucirumab was introduced as a second-line treatment after Atez/Bev or lenvatinib and as a third-line treatment after Atez/Bev and lenvatinib. Between May 2020 and July 2022, we enrolled 19 patients, including 17 who received ramucirumab. Additionally, seven patients received lenvatinib, another seven patients received Atez/Bev, and three patients received Atez/Bev followed by lenvatinib as prior treatment. The primary endpoint was a 6-month progression-free survival (PFS) rate, which was 14.3%. The median PFS and overall survival were 3.7 and 12.0 months, respectively. The most common grade ≥ 3 adverse events (AEs) were hypertension (23.5%), proteinuria (17.6%), and neutropenia (11.8%). The discontinuation rate due to AEs was 29.4%. Six patients progressed from Child–Pugh A to B after treatment with ramucirumab. Thirteen patients were eligible for post-ramucirumab treatment, including systemic therapy. Despite the limited number of patients, the efficacy of ramucirumab was comparable to that observed in the REACH-2 study when used after lenvatinib and Atez/Bev. However, the incidence of AEs was higher than that in the REACH-2 study.

Introduction In the realm of oncology, the pinnacle of therapeutic success is achieving a state where the patient is entirely free of cancer, i.e. ‘cancer-free’. This benchmark should not only apply to early-stage malignancies but should also be the standard aim for advanced-stage diseases, including hepatocellular carcinoma (HCC). However, there is a glaring gap in the research landscape concerning the understanding of what cancer-free status truly means for advanced-stage HCC. Our study sheds light on the profound implications of reaching a cancer-free by radiological assessments in patients with advanced-stage HCC. Methods We established a database tracking the full clinical course of all patients with HCC (from 2003–2022). We identified the initial instances of macrovascular invasion or extrahepatic spread. We defined radiologic cancer-free (rCF) as cases in which no recurrence was observed for at least 2 months following curative treatment or complete response to systemic therapies. The frequency of achieving rCF status was investigated, categorised by patients’ background. Results We identified 795 patients with advanced-stage HCC. The rCF rate was 8.7%. Patients who achieved rCF status had significantly better prognoses compared to those who did not (p < 0.001). In the decision tree analysis, the number of tumors ≥8 was the strongest factor making it difficult to achieve rCF status. Analysis of stage progression patterns revealed varying background characteristics at the time of advanced-stage diagnosis, with discrepancies in rCF rates. Conclusions Despite the low rate of achieving rCF status, the prognostic impact was significant. Patients with certain tumor characteristics had a higher likelihood of achieving rCF status. The distribution of tumor conditions varies based on the pattern of progression, which affects the likelihood of achieving a rCF status.