Transplantation of mesenchymal stem cells (MSCs) holds great promise in the repair of cigarette smoke (CS)-induced lung damage in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Because CS leads to mitochondrial dysfunction, we aimed to investigate the potential benefit of mitochondrial transfer from human-induced pluripotent stem cell-derived MSCs (iPSC-MSCs) to CS-exposed airway epithelial cells in vitro and in vivo. Rats were exposed to 4% CS for 1 hour daily for 56 days. At Days 29 and, human iPSC-MSCs or adult bone marrow-derived MSCs (BM-MSCs) were administered intravenously to CS-exposed rats. CS-exposed rats exhibited severe alveolar destruction with a higher mean linear intercept (Lm) than sham air-exposed rats (P < 0.001) that was attenuated in the presence of iPSC-MSCs or BM-MSCs (P < 0.01). The attenuation of Lm value and the severity of fibrosis was greater in the iPSC-MSC-treated group than in the BM-MSC-treated group (P < 0.05). This might have contributed to the novel observation of mitochondrial transfer from MSCs to rat airway epithelial cells in lung sections exposed to CS. In vitro studies further revealed that transfer of mitochondria from iPSC-MSCs to bronchial epithelial cells (BEAS-2B) was more effective than from BM-MSCs, with preservation of adenosine triphosphate contents. This distinct mitochondrial transfer occurred via the formation of tunneling nanotubes. Inhibition of tunneling nanotube formation blocked mitochondrial transfer. Our findings indicate a higher mitochondrial transfer capacity of iPSC-MSCs than BM-MSCs to rescue CS-induced mitochondrial damage. iPSC-MSCs may thus hold promise for the development of cell therapy in COPD.

M2-tumor associated macrophages (TAMs) play an important role in tumor genesis, progression, and metastasis, and repolarizing M2-TAMs to immune-promoting M1 type is increasingly recognized as a promising strategy against the clinically intractable carcinomas. It is observed that M2 macrophages have a high tropism to the tumor hypoxic area, with their endoplasmic reticulum (ER) stress-associated IRE1-XBP1 pathway activated to inhibit cell glycolysis, promote oxidative phosphorylation (OXPHOS), and facilitate intracellular lipid accumulation, which in turn shapes the typical phenotypes of M2-TAMs, suggesting that manipulating the ER stress response of M2-TAMs might stand as a breakthrough for antitumor therapy. However, current attempts to repolarize M2 cells remain limited and are greatly challenged by the hypoxic nature of tumors. Also, the high level of reactive oxygen species (ROS) in the tumor microenvironment (TME) is favorable for the polarization of M2-TAMs. Here, we encapsulated KIRA6, an inhibitor of the IRE1-XBP1 pathway, into a reductive nanoemulsion containing α-tocopherol. Our α-T-K had dual inhibitory effects on the ER stress and oxidative stress. Both in vitro and in vivo experiments suggested that α-T-K effectively reprogrammed M2 macrophages even under hypoxia, achieved by increasing glycolysis and suppressing fatty acid oxidation (FAO). In addition, our data revealed that α-T-K not only delayed tumor growth but elevated the curative effect of PD-1 antibody. Our research demonstrated that simultaneous inhibition of ER stress and oxidative stress could effectively repolarize M2-TAMs under hypoxia, which not only filled the current gap in regulating the biological repolarization of macrophages under hypoxia but provided a meaningful reference for the clinical immunotherapy of sensitized anti-PD-1.

Photothermal therapy (PTT) is a highly effective treatment for solid tumors and can induce long-term immune memory worked like an in situ vaccine. Nevertheless, PTT inevitably encounters photothermal resistance of tumor cells, which hinders therapeutic effect or even leads to tumor recurrence. Naïve CD8+ T cells are mainly metabolized by oxidative phosphorylation (OXPHOS), followed by aerobic glycolysis after activation. And the differentiate of effector CD8+ T cell (CD8+ Teff) into central memory CD8+ T cell (CD8+ TCM) depends on fatty acid oxidation (FAO) to meet their metabolic requirements, which is regulated by adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK). In addition, the tumor microenvironment (TME) is severely immunosuppressive, conferring additional protection against the host immune response mediated by PTT.Metformin (Met) down-regulates NADH/NADPH, promotes the FAO of CD8+ T cells by activating AMPK, increases the number of CD8+ TCM, which boosts the long-term immune memory of tumor-bearing mice treated with PTT. Here, a kind of PLGA microspheres co-encapsulated hollow gold nanoshells and Met (HAuNS-Met@MS) was constructed to inhibit the tumor progress. 2-Deoxyglucose (2DG), a glycolysis inhibitor for cancer starving therapy, can cause energy loss of tumor cells, reduce the heat stress response of tumor cell, and reverse its photothermal resistance. Moreover, 2DG prevents N-glycosylation of proteins that cause endoplasmic reticulum stress (ERS), further synergistically enhance PTT-induced tumor immunogenic cell death (ICD), and improve the effect of immunotherapy. So 2DG was also introduced and optimized here to solve the metabolic competition among tumor cells and immune cells in the TME.We utilized mild PTT effect of HAuNS to propose an in situ vaccine strategy based on the tumor itself. By targeting the metabolism of TME with different administration strategy of 2DG and perdurable action of Met, the thermotolerance of tumor cells was reversed, more CD8+ TCMs were produced and more effective anti-tumor was presented in this study.The Step-by-Step starving-photothermal therapy could not only reverse the tumor thermotolerance, but also enhance the ICD and produce more CD8+ TCM during the treatment.

ABSTRACT Cellular senescence involves a stable cell cycle arrest coupled to a secretory program that, in some instances, stimulates the immune clearance of senescent cells. Using an immune competent tumor model in which senescence triggers CD8 T cell-mediated tumor rejection, we show that senescence also remodels cell surface proteome to alter how they sense environmental factors, as exemplified by Type II interferon gamma (IFN-γ). Compared to proliferating cells, senescent cells upregulate IFN-γ receptor, become hypersensitized to microenvironmental IFN-γ, and more robustly induce antigen presenting machinery -effects also recapitulated in human tumor cells treated with senescence-inducing drugs. Disruption of the IFN-γ sensing by senescent cells blunts their immune-mediated clearance without disabling their characteristic secretory program or immune cell recruitment. Our results demonstrate that senescent cells have an enhanced ability to both send and receive environmental signals, and imply that each process is required for their effective immune surveillance. SIGNIFICANCE Our work identifies a novel interplay between tissue remodeling and tissue sensing programs that can be engaged by senescence in advanced cancers to render tumor cells more visible to the adaptive immune system. This new facet of senescence establishes reciprocal heterotypic signaling interactions that can be induced therapeutically to enhance anti-tumor immunity.

Abstract Objective In this study, we examined the value of chest CT signs combined with peripheral blood eosinophil percentage in differentiating between pulmonary paragonimiasis and tuberculous pleurisy in children. Methods Patients with pulmonary paragonimiasis and tuberculous pleurisy were retrospectively enrolled from January 2019 to April 2023 at the Kunming Third People’s Hospital and Lincang People’s Hospital. There were 69 patients with pulmonary paragonimiasis (paragonimiasis group) and 89 patients with tuberculous pleurisy (tuberculosis group). Clinical symptoms, chest CT imaging findings, and laboratory test results were analyzed. Using binary logistic regression, an imaging model of CT signs and a combined model of CT signs and eosinophils were developed to calculate and compare the differential diagnostic performance of the two models. Results CT signs were used to establish the imaging model, and the receiver operating characteristic (ROC) curve was plotted. The area under the curve (AUC) was 0.856 (95% CI: 0.799–0.913), the sensitivity was 66.7%, and the specificity was 88.9%. The combined model was established using the CT signs and eosinophil percentage, and the ROC was plotted. The AUC curve was 0.950 (95% CI: 0.919–0.980), the sensitivity was 89.9%, and the specificity was 90.1%. The differential diagnostic efficiency of the combined model was higher than that of the imaging model, and the difference in AUC was statistically significant. Conclusion The combined model has a higher differential diagnosis efficiency than the imaging model in the differentiation of pulmonary paragonimiasis and tuberculous pleurisy in children. The presence of a tunnel sign on chest CT, the absence of pulmonary nodules, and an elevated percentage of peripheral blood eosinophils are indicative of pulmonary paragonimiasis in children.

Vitamin D deficiency has been proven to be associated with dyslipidemia. Additionally, the synthesis of vitamin D depends on cytochrome P450 2R1 (CYP2R1). However, the relationship between CYP2R1 polymorphisms and lipid metabolism has shown inconsistent results. A case-control study was conducted in a Han Chinese population, including 92 septic patients and 92 polytrauma patients. Based on serum lipid levels, 28 septic patients were further divided into a hyperlipidemia group, while 64 were placed in the control group; similarly, 34 polytrauma patients were categorized into a hyperlipidemia group and 58 into the control group. Genotyping of CYP2R1 -rs10741657 was performed and serum lipid levels were measured. The Genotype-Tissue Expression project was used to assess expression quantitative trait loci for CYP2R1 mRNA expression and rs10741657. The genetic analyses revealed that the G-allele of CYP2R1 -rs10741657 was significantly associated with an increased risk of hyperlipidemia in both sepsis (OR = 2.333, 95% CI: 1.227–4.436, P = .010) and polytrauma groups (OR = 4.000, 95% CI: 2.048–7.811, P < .001). Further analysis indicated that the rs10741657 mutation was mainly linked to higher serum high-density lipoprotein cholesterol levels in controls ( P < .05). In functional analysis of rs10741657, the mutation was found to be associated with high CYP2R1 mRNA expression in whole blood from expression quantitative trait loci data ( P = 3.53 × 10 −9 ). In conclusion, the G-allele of CYP 2R1-rs10741657 could elevate high-density lipoprotein cholesterol levels and protect against sepsis development.

This study aims to investigate how electroacupuncture regulates the learning and memory abilities of poststroke cognitive impairment (PSCI) rats through the TLR4/NF-κB/NLRP3 signaling pathway on the hippocampal microglia. Thirty male rats were randomly divided into three groups: sham surgery group, PSCI model group, and electroacupuncture group, with 10 rats in each group. Middle cerebral artery occlusion was used to establish the PSCI model. The Zea Longa method was used to score the rats’ neurological function. Electroacupuncture was utilized for 21 days to improve PSCI. The learning and memory abilities of rats were tested using the Morris water maze. Hematoxylin–eosin staining and immunofluorescence were used to find the hippocampus’ pathological changes. The concentration of interleukin-1β, interleukin-6, tumor necrosis factor-α, and interleukin-18 were detected by ELISA. The mRNA expression levels of associated inflammatory corpuscles were measured by quantitative real-time PCR. The protein expression levels of TLR4, MyD88, NF-κB, and NLRP3 were measured using western blotting. Electroacupuncture improved not only the learning and memory abilities of PSCI rats but also hippocampal morphology. Electroacupuncture inhibited the activation of microglia and the TLR4/NF-κB/NLRP3 signaling pathway. Electroacupuncture also reduced proinflammatory factors and restrained the mRNA levels of NLRP3-associated inflammatory cytokines. Its mechanism was related to inhibiting the expression of the TLR4/NF-κB/NLRP3 signaling pathway, attenuating the release of inflammatory factors, and regulating the activation of hippocampal microglia in the brain.