BackgroundThe incidence of human papillomavirus (HPV)-positive oropharyngeal cancer, a disease affecting younger patients, is rapidly increasing. Cetuximab, an epidermal growth factor receptor inhibitor, has been proposed for treatment de-escalation in this setting to reduce the toxicity of standard cisplatin treatment, but no randomised evidence exists for the efficacy of this strategy.MethodsWe did an open-label randomised controlled phase 3 trial at 32 head and neck treatment centres in Ireland, the Netherlands, and the UK, in patients aged 18 years or older with HPV-positive low-risk oropharyngeal cancer (non-smokers or lifetime smokers with a smoking history of <10 pack-years). Eligible patients were randomly assigned (1:1) to receive, in addition to radiotherapy (70 Gy in 35 fractions), either intravenous cisplatin (100 mg/m2 on days 1, 22, and 43 of radiotherapy) or intravenous cetuximab (400 mg/m2 loading dose followed by seven weekly infusions of 250 mg/m2). The primary outcome was overall severe (grade 3–5) toxicity events at 24 months from the end of treatment. The primary outcome was assessed by intention-to-treat and per-protocol analyses. This trial is registered with the ISRCTN registry, number ISRCTN33522080.FindingsBetween Nov 12, 2012, and Oct 1, 2016, 334 patients were recruited (166 in the cisplatin group and 168 in the cetuximab group). Overall (acute and late) severe (grade 3–5) toxicity did not differ significantly between treatment groups at 24 months (mean number of events per patient 4·8 [95% CI 4·2–5·4] with cisplatin vs 4·8 [4·2–5·4] with cetuximab; p=0·98). At 24 months, overall all-grade toxicity did not differ significantly either (mean number of events per patient 29·2 [95% CI 27·3–31·0] with cisplatin vs 30·1 [28·3–31·9] with cetuximab; p=0·49). However, there was a significant difference between cisplatin and cetuximab in 2-year overall survival (97·5% vs 89·4%, hazard ratio 5·0 [95% CI 1·7–14·7]; p=0·001) and 2-year recurrence (6·0% vs 16·1%, 3·4 [1·6–7·2]; p=0·0007).InterpretationCompared with the standard cisplatin regimen, cetuximab showed no benefit in terms of reduced toxicity, but instead showed significant detriment in terms of tumour control. Cisplatin and radiotherapy should be used as the standard of care for HPV-positive low-risk patients who are able to tolerate cisplatin.FundingCancer Research UK.

Herpes simplex virus type-1 (HSV1) in which the neurovirulence factor ICP34.5 is inactivated has been shown to direct tumour-specific cell lysis in several tumour models. Such viruses have also been shown to be safe in Phase I clinical trials by intra-tumoral injection in glioma and melanoma patients.1,2,3 Previous work has used serially passaged laboratory isolates of HSV1 which we hypothesized may be attenuated in their lytic capability in human tumour cells as compared to more recent clinical isolates. To produce ICP34.5 deleted HSV with enhanced oncolytic potential, we tested two clinical isolates. Both showed improved cell killing in all human tumour cell lines tested compared to a laboratory strain (strain 17+). ICP34.5 was then deleted from one of the clinical isolate strains (strain JS1). Enhanced tumour cell killing with ICP34.5 deleted HSV has also been reported by the deletion of ICP47 by the up-regulation of US11 which occurs following this mutation.4,5 Thus to further improve oncolytic properties, ICP47 was removed from JS1/ICP34.5−. As ICP47 also functions to block antigen processing in HSV infected cells, this mutation was also anticipated to improve the immune stimulating properties of the virus. Finally, to provide viruses with maximum oncolytic and immune stimulating properties, the gene for human or mouse GM-CSF was inserted into the JS1/34.5−/47- vector backbone. GM-CSF is a potent immune stimulator promoting the differentiation of progenitor cells into dendritic cells and has shown promise in clinical trials when delivered by a number of means. Combination of GM-CSF with oncolytic therapy may be particularly effective as the necrotic cell death accompanying virus replication should serve to effectively release tumour antigens to then induce a GM-CSF-enhanced immune response. This would, in effect, provide an in situ, patient-specific, anti-tumour vaccine. The viruses constructed were tested in vitro in human tumour cell lines and in vivo in mice demonstrating significant anti-tumour effects. These were greatly improved compared to viruses not containing each of the modifications described. In vivo, both injected and non-injected tumours showed significant shrinkage or clearance and mice were protected against re-challenge with tumour cells. The data presented indicate that JS1/ICP34.5−/ICP47-/GM-CSF acts as a powerful oncolytic agent which may be appropriate for the treatment of a number of solid tumour types in man.

The role of image-guided surveillance as compared with planned neck dissection in the treatment of patients with squamous-cell carcinoma of the head and neck who have advanced nodal disease (stage N2 or N3) and who have received chemoradiotherapy for primary treatment is a matter of debate.

Abstract Purpose: Human papillomavirus-16 (HPV16) is the causative agent in a biologically distinct subset of oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) with highly favorable prognosis. In clinical trials, HPV16 status is an essential inclusion or stratification parameter, highlighting the importance of accurate testing. Experimental Design: Fixed and fresh-frozen tissue from 108 OPSCC cases were subject to eight possible assay/assay combinations: p16 immunohistochemistry (p16 IHC); in situ hybridization for high-risk HPV (HR HPV ISH); quantitative PCR (qPCR) for both viral E6 RNA (RNA qPCR) and DNA (DNA qPCR); and combinations of the above. Results: HPV16-positive OPSCC presented in younger patients (mean 7.5 years younger, P = 0.003) who smoked less than HPV-negative patients (P = 0.007). The proportion of HPV16-positive cases increased from 15% to 57% (P = 0.001) between 1988 and 2009. A combination of p16 IHC/DNA qPCR showed acceptable sensitivity (97%) and specificity (94%) compared with the RNA qPCR “gold standard”, as well as being the best discriminator of favorable outcome (overall survival P = 0.002). p16 IHC/HR HPV ISH also had acceptable specificity (90%) but the substantial reduction in its sensitivity (88%) impacted upon its prognostic value (P = 0.02). p16 IHC, HR HPV ISH, or DNA qPCR was not sufficiently specific to recommend in clinical trials when used in isolation. Conclusions: Caution must be exercised in applying HPV16 diagnostic tests because of significant disparities in accuracy and prognostic value in previously published techniques. Clin Cancer Res; 17(19); 6262–71. ©2011 AACR.

Human papillomavirus-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma is increasing in incidence worldwide. Current treatments are associated with high survival rates but often result in significant long-term toxicities. In particular, long-term dysphagia has a negative impact on patient quality of life and health. The aim of PATHOS is to determine whether reducing the intensity of adjuvant treatment after minimally invasive transoral surgery in this favourable prognosis disease will result in better long-term swallowing function whilst maintaining excellent disease-specific survival outcomes.

Abstract Background Head and neck cancer (HNC) incidence is on the rise, often diagnosed at late stage and associated with poor prognoses. Risk prediction tools have a potential role in prevention and early detection. Methods The IARC‐ARCAGE European case–control study was used as the model development dataset. A clinical HNC risk prediction model using behavioral and demographic predictors was developed via multivariable logistic regression analyses. The model was then externally validated in the UK Biobank cohort. Model performance was tested using discrimination and calibration metrics. Results 1926 HNC cases and 2043 controls were used for the development of the model. The development dataset model including sociodemographic, smoking, and alcohol variables had moderate discrimination, with an area under curve (AUC) value of 0.75 (95% CI, 0.74–0.77); the calibration slope (0.75) and tests were suggestive of good calibration. 384 616 UK Biobank participants (with 1177 HNC cases) were available for external validation of the model. Upon external validation, the model had an AUC of 0.62 (95% CI, 0.61–0.64). Conclusion We developed and externally validated a HNC risk prediction model using the ARCAGE and UK Biobank studies, respectively. This model had moderate performance in the development population and acceptable performance in the validation dataset. Demographics and risk behaviors are strong predictors of HNC, and this model may be a helpful tool in primary dental care settings to promote prevention and determine recall intervals for dental examination. Future addition of HPV serology or genetic factors could further enhance individual risk prediction.

Detection of extranodal extension on histopathology in surgically treated head and neck squamous cell carcinoma indicates poor prognosis. However, there is no consensus on the diagnostic criteria, interpretation, and reporting of histology detected extranodal extension, which has contributed to conflicting evidence in the literature, and likely clinical inconsistency. The Head and Neck Cancer International Group conducted a three-round modified Delphi process with a group of 19 international pathology experts representing 15 national clinical research groups to generate consensus recommendations for histology detected extranodal extension diagnostic criteria. The expert panel strongly agreed on terminology and diagnostic features for histology detected extranodal extension and soft tissue metastasis. Moreover, the panel reached consensus on reporting of histology detected extranodal extension and on nodal sampling. These consensus recommendations, endorsed by 19 organisations representing 34 countries, are a crucial development towards standardised diagnosis and reporting of histology detected extranodal extension, and more accurate data collection and analysis.