IntroductionSintilimab, an anti–programmed death 1 antibody, plus pemetrexed and platinum had revealed promising efficacy for nonsquamous NSCLC in a phase 1b study. We conducted a randomized, double-blind, phase 3 study to compare the efficacy and safety of sintilimab with placebo, both in combination with such chemotherapy (ClinicalTrials.gov: NCT03607539).MethodsA total of 397 patients with previously untreated, locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC without sensitizing EGFR or anaplastic lymphoma kinase genomic aberration were randomized (2:1 ratio) to receive either sintilimab 200 mg or placebo plus pemetrexed and platinum once every 3 weeks for four cycles, followed by sintilimab or placebo plus pemetrexed therapy. Crossover or treatment beyond disease progression was allowed. The primary end point was progression-free survival (PFS) as judged by an independent radiographic review committee.ResultsAs of November 15, 2019, the median follow-up was 8.9 months. The median PFS was significantly longer in the sintilimab-combination group than that in the placebo-combination group (8.9 versus 5.0 mo; hazard ratio, 0.482, 95% confidence interval [CI]: 0.362–0.643; p < 0.00001). The confirmed objective response rate was 51.9% (95% CI: 45.7%–58.0%) in the sintilimab-combination group and 29.8% (95% CI: 22.1%–38.4%) in placebo-combination group. The incidence of grade 3 or higher adverse events was 61.7% in sintilimab-combination group and 58.8% in placebo-combination group.ConclusionsIn Chinese patients with previously untreated, locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC, the addition of sintilimab to chemotherapy with pemetrexed and platinum resulted in considerably longer PFS than with chemotherapy alone with manageable safety profiles.

H19 RNA has been characterized as an oncogenic long non-coding RNA (lncRNA) in breast and colon cancer. However, the role and function of lncRNA H19 in glioma development remain unclear. In this study, we identified that H19/miR-675 signaling was critical for glioma progression. By analyzing glioma gene expression data sets, we found increased H19 in high grade gliomas. H19 depletion via siRNA inhibited invasion in glioma cells. Further, we found H19 positively correlated with its derivate miR-675 expression and reduction of H19 inhibited miR-675 expression. Bioinformatics and luciferase reporter assays showed that miR-675 modulated Cadherin 13 expression by directly targeting the binding site within the 3' UTR. Finally, introduction of miR-675 abrogated H19 knockdown-induced cell invasion inhibition in glioma cells. To our knowledge, it is first time to demonstrate that H19 regulates glioma development by deriving miR-675 and provide important clues for understanding the key roles of lncRNA-miRNA functional network in glioma.

Long noncoding RNA Hox transcript antisense intergenic RNA (HOTAIR) has been characterized as a negative prognostic factor in breast and colon cancer patients. The clinical significance and function of HOTAIR in glioma remains unclear.We analyzed the clinical significance of HOTAIR in 3 different glioma cohorts with gene expression data, including correlation with tumor grade, prognosis, and molecular subtype. The function of HOTAIR in glioma was explored by performing gene set enrichment analysis and in vitro and in vivo experiments.HOTAIR expression was closely associated with glioma grade and poor prognosis. Multivariate Cox regression analysis revealed that HOTAIR was an independent prognostic factor in glioblastoma multiforme patients. HOTAIR expression correlated with glioma molecular subtype, including those of The Cancer Genome Atlas. HOTAIR was preferentially expressed in the classical and mesenchymal subtypes compared with the neural and proneural subtypes. A gene set enrichment analysis designed to show gene set differences between patients with high and low HOTAIR expression indicated that HOTAIR expression was associated with gene sets involved in cell cycle progression. HOTAIR reduction induced colony formation suppression, cell cycle G0/G1 arrest, and orthotopic tumor growth inhibition.Our data establish that HOTAIR is an important long noncoding RNA that primarily serves as a prognostic factor for glioma patient survival, as well as a biomarker for identifying glioma molecular subtypes, a critical regulator of cell cycle progression.

BackgroundAn artificial intelligence method could accelerate the clinical implementation of tumour-stroma ratio (TSR), which has prognostic relevance in colorectal cancer (CRC). We, therefore, developed a deep learning model for the fully automated TSR quantification on routine haematoxylin and eosin (HE) stained whole-slide images (WSI) and further investigated its prognostic validity for patient stratification.MethodsWe trained a convolutional neural network (CNN) model using transfer learning, with its nine-class tissue classification performance evaluated in two independent test sets. Patch-level segmentation on WSI HE slides was performed using the model, with TSR subsequently derived. A discovery (N=499) and validation cohort (N=315) were used to evaluate the prognostic value of TSR for overall survival (OS).FindingsThe CNN-quantified TSR was a prognostic factor, independently of other clinicopathologic characteristics, with stroma-high associated with reduced OS in the discovery (HR 1.72, 95% CI 1.24-2.37, P=0.001) and validation cohort (2.08, 1.26-3.42, 0.004). Integrating TSR into a Cox model with other risk factors showed improved prognostic capability.InterpretationWe developed a deep learning model to quantify TSR based on histologic WSI of CRC and demonstrated its prognostic validity for patient stratification for OS in two independent CRC patient cohorts. This fully automatic approach allows for the objective and standardised application while reducing pathologists' workload. Thus, it can potentially be of significant aid in clinical prognosis prediction and decision-making.FundingNational Key Research and Development Program of China, National Science Fund for Distinguished Young Scholar, and National Science Foundation for Young Scientists of China.

Profound heterogeneity in prognosis has been observed in colorectal cancer (CRC) patients with intermediate levels of disease (stage II-III), advocating the identification of valuable biomarkers that could improve the prognostic stratification. This study aims to develop a deep learning-based pipeline for fully automatic quantification of immune infiltration within the stroma region on immunohistochemical (IHC) whole-slide images (WSIs) and further analyze its prognostic value in CRC.Patients from two independent cohorts were divided into three groups: the development group (N = 200), the internal (N = 134), and the external validation group (N = 90). We trained a convolutional neural network for tissue classification of CD3 and CD8 stained WSIs. A scoring system, named stroma-immune score, was established by quantifying the density of CD3+ and CD8+ T-cells infiltration in the stroma region.Patients with higher stroma-immune scores had much longer survival. In the development group, 5-year survival rates of the low and high scores were 55.7% and 80.8% (hazard ratio [HR] for high vs. low 0.39, 95% confidence interval [CI] 0.24-0.63, P < 0.001). These results were confirmed in the internal and external validation groups with 5-year survival rates of low and high scores were 57.1% and 78.8%, 63.9% and 88.9%, respectively (internal: HR for high vs. low 0.49, 95% CI 0.28-0.88, P = 0.017; external: HR for high vs. low 0.35, 95% CI 0.15-0.83, P = 0.018). The combination of stroma-immune score and tumor-node-metastasis (TNM) stage showed better discrimination ability for survival prediction than using the TNM stage alone.We proposed a stroma-immune score via a deep learning-based pipeline to quantify CD3+ and CD8+ T-cells densities within the stroma region on WSIs of CRC and further predict survival.

To evaluate the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) status in patients with breast cancer using multidetector computed tomography (MDCT)-based handcrafted and deep radiomics features.This retrospective study enrolled 339 female patients (primary cohort, n=177; validation cohort, n=162) with pathologically confirmed invasive breast cancer. Handcrafted and deep radiomics features were extracted from the MDCT images during the arterial phase. After the feature selection procedures, handcrafted and deep radiomics signatures and the combined model were built using multivariate logistic regression analysis. Performance was assessed by measures of discrimination, calibration, and clinical usefulness in the primary cohort and validated in the validation cohort.The handcrafted radiomics signature had a discriminative ability with a C-index of 0.739 [95% confidence interval (95% CI): 0.661-0.818] in the primary cohort and 0.695 (95% CI: 0.609-0.781) in the validation cohort. The deep radiomics signature also had a discriminative ability with a C-index of 0.760 (95% CI: 0.690-0.831) in the primary cohort and 0.777 (95% CI: 0.696-0.857) in the validation cohort. The combined model, which incorporated both the handcrafted and deep radiomics signatures, showed good discriminative ability with a C-index of 0.829 (95% CI: 0.767-0.890) in the primary cohort and 0.809 (95% CI: 0.740-0.879) in the validation cohort.Handcrafted and deep radiomics features from MDCT images were associated with HER2 status in patients with breast cancer. Thus, these features could provide complementary aid for the radiological evaluation of HER2 status in breast cancer.

Abstract Background We proposed an artificial intelligence-based immune index, Deep-immune score, quantifying the infiltration of immune cells interacting with the tumor stroma in hematoxylin and eosin-stained whole-slide images of colorectal cancer. Methods A total of 1010 colorectal cancer patients from three centers were enrolled in this retrospective study, divided into a primary (N = 544) and a validation cohort (N = 466). We proposed the Deep-immune score, which reflected both tumor stroma proportion and the infiltration of immune cells in the stroma region. We further analyzed the correlation between the score and CD3 + T cells density in the stroma region using immunohistochemistry-stained whole-slide images. Survival analysis was performed using the Cox proportional hazard model, and the endpoint of the event was the overall survival. Result Patients were classified into 4-level score groups (score 1–4). A high Deep-immune score was associated with a high level of CD3 + T cells infiltration in the stroma region. In the primary cohort, survival analysis showed a significant difference in 5-year survival rates between score 4 and score 1 groups: 87.4% vs. 58.2% (Hazard ratio for score 4 vs. score 1 0.27, 95% confidence interval 0.15–0.48, P < 0.001). Similar trends were observed in the validation cohort (89.8% vs. 67.0%; 0.31, 0.15–0.62, < 0.001). Stratified analysis showed that the Deep-immune score could distinguish high-risk and low-risk patients in stage II colorectal cancer (P = 0.018). Conclusion The proposed Deep-immune score quantified by artificial intelligence can reflect the immune status of patients with colorectal cancer and is associate with favorable survival. This digital pathology-based finding might advocate change in risk stratification and consequent precision medicine.

Computerized image analysis for whole-slide images has been shown to improve efficiency, accuracy, and consistency in histopathology evaluations. We aimed to assess whether immunohistochemistry (IHC) image quantitative features can reflect the immune status and provide prognostic information for colorectal cancer patients. A fully automated pipeline was designed to extract histogram features from IHC digital images in a training set (N = 243). A Hist-Immune signature was generated with selected features using the LASSO Cox model. The results were validated using internal (N = 147) and external (N = 76) validation sets. The five-feature-based Hist-Immune signature was significantly associated with overall survival in training (HR 2.72, 95% CI 1.68–4.41, P < .001), internal (2.86, 1.28–6.39, 0.010), and external (2.30, 1.02–6.16, 0.044) validation sets. The full model constructed by integrating the Hist-Immune signature and clinicopathological factors had good discrimination ability (C-index 0.727, 95% CI 0.678–0.776), confirmed using internal (0.703, 0.621–0.784) and external (0.756, 0.653–0.859) validation sets. Our findings indicate that the Hist-Immune signature constructed based on the quantitative features could reflect the immune status of patients with colorectal cancer, which might advocate change in risk stratification and consequent precision medicine.