Background— The US Food and Drug Administration recently issued a warning of subacute thrombosis and hypersensitivity reactions to sirolimus-eluting stents (Cypher). The cause and incidence of these events have not been determined. Methods and Results— We present findings of a 58-year-old man who died of late stent thrombosis 18 months after receiving 2 Cypher stents for unstable angina. Although angiographic and intravascular ultrasound results at 8 months demonstrated the absence of neointimal formation, vessel enlargement was present. An autopsy showed aneurysmal dilation of the stented arterial segments with a severe localized hypersensitivity reaction consisting predominantly of T lymphocytes and eosinophils. Conclusions— The known pharmacokinetic elution profile of Cypher stents and the presence of polymer fragments surrounded by giant cells and eosinophils suggest that a reaction to the polymer may have caused late stent thrombosis. Careful long-term follow-up of patients with vessel enlargement after Cypher stent placement is recommended.

Intraplaque hemorrhage is common in advanced coronary atherosclerotic lesions. The relation between hemorrhage and the vulnerability of plaque to disruption may involve the accumulation of free cholesterol from erythrocyte membranes.We stained multiple coronary lesions from 24 randomly selected patients who had died suddenly of coronary causes with an antibody against glycophorin A (a protein specific to erythrocytes that facilitates anion exchange) and Mallory's stain for iron (hemosiderin), markers of previous intraplaque hemorrhage. Coronary lesions were classified as lesions with pathologic intimal thickening, fibrous-cap atheromas with cores in an early or late stage of necrosis, or thin-cap fibrous atheromas (vulnerable plaques). The arterial response to plaque hemorrhage was further defined in a rabbit model of atherosclerosis.Only traces of glycophorin A and iron were found in lesions with pathologic intimal thickening or fibrous-cap atheromas with cores in an early stage of necrosis. In contrast, fibroatheromas with cores in a late stage of necrosis or thin caps had a marked increase in glycophorin A in regions of cholesterol clefts surrounded by iron deposits. Larger amounts of both glycophorin A and iron were associated with larger necrotic cores and greater macrophage infiltration. Rabbit lesions with induced intramural hemorrhage consistently showed cholesterol crystals with erythrocyte fragments, foam cells, and iron deposits. In contrast, control lesions from the same animals had a marked reduction in macrophages and lipid content.By contributing to the deposition of free cholesterol, macrophage infiltration, and enlargement of the necrotic core, the accumulation of erythrocyte membranes within an atherosclerotic plaque may represent a potent atherogenic stimulus. These factors may increase the risk of plaque destabilization.

Subclinical episodes of plaque disruption followed by healing are considered a mechanism of increased plaque burden. Detailed pathological studies of healed ruptures, however, are lacking.We identified acute and healed ruptures from 142 men who died of sudden coronary death and performed morphometric measurements of plaque burden, luminal stenosis, and smooth muscle cell phenotype. Healed ruptures were found in 61% of hearts and were associated with healed myocardial infarction, increased heart weight, dyslipidemia, and diabetes. Multiple healed rupture sites with layering were frequently found in segments with acute and healed rupture; the percent area luminal narrowing increased with increased numbers of healed sites of previous rupture. The underlying percent luminal narrowing for acute ruptures (mean 79+/-15%) exceeded that for healed ruptures (mean 66+/-14%, P:=0.0001), and the area within the internal elastic lamina was significantly less in healed ruptures than in acute ruptures, when segments were grouped by distance from the ostium. Healed ruptures favored the accumulation of immature smooth muscle cells at repair sites, with a cellular proliferation index of 0.40+/-0.09%, significantly higher than the index at the sites of rupture (P:=0.008).These data provide evidence that silent plaque rupture is a form of wound healing that results in increased percent stenosis. Healed ruptures occur in arteries with less cross-sectional area luminal narrowing than acute ruptures and are a frequent finding in men who die suddenly with severe coronary atherosclerosis.

Despite the increasing use of stents, few reports have described human coronary artery morphology early and late after stenting.Histology was performed on 55 stents in 35 coronary vessels (32 native arteries and 3 vein grafts) from 32 patients. The mean duration of stent placement was 39+/-82 days. Fibrin, platelets, and neutrophils were associated with stent struts 20 associated inflammatory cells compared with 44% of struts embedded in a lipid core and 36% of struts in contact with damaged media (P<0.001). Neointimal growth determined late histological success, and increased neointimal growth correlated with increased stent size relative to the proximal reference lumen area. Neointimal thickness was greater for struts associated with medial damage than struts in contact with plaque (P<0.0001) or intact media (P<0.0001). When matched for time since treatment, neointimal cell density in stented arteries was similar to that in unstented arteries that had undergone balloon angioplasty and showed similar proteoglycan deposition.Morphology after coronary stenting demonstrates early thrombus formation and acute inflammation followed by neointimal growth. Medial injury and lipid core penetration by struts result in increased inflammation. Neointima increases as the ratio of stent area to reference lumen area increases. Deployment strategies that reduce medial damage and avoid stent oversizing may lower the frequency of in-stent restenosis.

HomeCirculationVol. 132, No. 42014 ACC/AHA Key Data Elements and Definitions for Cardiovascular Endpoint Events in Clinical Trials Free AccessResearch ArticlePDF/EPUBAboutView PDFView EPUBSections ToolsAdd to favoritesDownload citationsTrack citationsPermissionsDownload Articles + Supplements ShareShare onFacebookTwitterLinked InMendeleyReddit Jump toSupplementary MaterialsFree AccessResearch ArticlePDF/EPUB2014 ACC/AHA Key Data Elements and Definitions for Cardiovascular Endpoint Events in Clinical TrialsA Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Data Standards (Writing Committee to Develop Cardiovascular Endpoints Data Standards) Karen A. Hicks, MD, FACC, James E. Tcheng, MD, FACC, Biykem Bozkurt, MD, PhD, FACC, FAHA, Bernard R. Chaitman, MD, FACC, Donald E. Cutlip, MD, FACC, Andrew Farb, MD, FACC, Gregg C. Fonarow, MD, FACC, FAHA, Jeffrey P. Jacobs, MD, FACC, Michael R. Jaff, DO, FACC, Judith H. Lichtman, MPH, PhD, Marian C. Limacher, MD, FACC, FAHA, Kenneth W. Mahaffey, MD, FACC, Roxana Mehran, MD, FACC, FAHA, Steven E. Nissen, MD, MACC, FAHA, Eric E. Smith, MD, MPH, FAHA and Shari L. Targum, MD, FACC Karen A. HicksKaren A. Hicks *The findings and conclusions in this report are those of the authors and do not necessarily represent the official positions of the US Food and Drug Administration. Search for more papers by this author , James E. TchengJames E. Tcheng Search for more papers by this author , Biykem BozkurtBiykem Bozkurt Search for more papers by this author , Bernard R. ChaitmanBernard R. Chaitman Search for more papers by this author , Donald E. CutlipDonald E. Cutlip Search for more papers by this author , Andrew FarbAndrew Farb *The findings and conclusions in this report are those of the authors and do not necessarily represent the official positions of the US Food and Drug Administration. Search for more papers by this author , Gregg C. FonarowGregg C. Fonarow Search for more papers by this author , Jeffrey P. JacobsJeffrey P. Jacobs Search for more papers by this author , Michael R. JaffMichael R. Jaff Search for more papers by this author , Judith H. LichtmanJudith H. Lichtman Search for more papers by this author , Marian C. LimacherMarian C. Limacher Search for more papers by this author , Kenneth W. MahaffeyKenneth W. Mahaffey Search for more papers by this author , Roxana MehranRoxana Mehran Search for more papers by this author , Steven E. NissenSteven E. Nissen Search for more papers by this author , Eric E. SmithEric E. Smith Search for more papers by this author and Shari L. TargumShari L. Targum *The findings and conclusions in this report are those of the authors and do not necessarily represent the official positions of the US Food and Drug Administration. Search for more papers by this author Originally published29 Dec 2014https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000156Circulation. 2015;132:302–361is corrected byCorrectionOther version(s) of this articleYou are viewing the most recent version of this article. Previous versions: January 1, 2014: Previous Version 1 Table of ContentsPreamble 303Foreword 304Introduction 304Methodology 3052.1. Writing Committee Composition 3052.2. Relationships With Industry and Other Entities 3052.3. Review of Literature and Existing Data Definitions 3052.4. Development of Terminology Concepts 3052.5. Consensus Development 3062.6. Relation to Other Standards 3062.7. Peer Review, Public Review, and Board Approval 306Data Elements and Definitions 3063.1. Death Attribution 3063.1.1. Cardiovascular Cause of Death 3073.1.2. Noncardiovascular Cause of Death 3073.1.3. Undetermined Cause of Death 3073.2. Myocardial Infarction 3073.3. Hospitalization for Unstable Angina 3083.4. Transient Ischemic Attack and Stroke 3083.5. Heart Failure Event 3083.6. Percutaneous Coronary Intervention 3093.7. Peripheral Vascular Intervention 3093.8. Stent Thrombosis 309Informatics of Controlled Vocabularies 310References 310Appendix 1. Author Relationships With Industry and Other Entities (Relevant)—2014 ACC/AHA Key Data Elements and Definitions for Cardiovascular Endpoint Events in Clinical Trials 313Appendix 2. Reviewer Relationships With Industry and Other Entities—2014 ACC/AHA Key Data Elements and Definitions for Cardiovascular Endpoint Events in Clinical Trials 314Appendix 3. Death Attribution 315Appendix 4. Myocardial Infarction 318Appendix 5. Hospitalization for Unstable Angina 324Appendix 6. Transient Ischemic Attack and Stroke 327Appendix 7. Heart Failure Event 329Appendix 8. Heart Failure Event: Additional Details 334Appendix 9. Percutaneous Coronary Intervention 336Appendix 10. Cardiovascular Anatomy 350Appendix 11. Peripheral Vascular Intervention 356PreambleThe American College of Cardiology (ACC) and the American Heart Association (AHA) support their members’ goal to improve the care of patients with cardiovascular disease through professional education, research, and development of guidelines and standards and by fostering policies that support optimal patient outcomes. The ACC and AHA recognize the importance of the use of clinical data standards for patient management, assessment of outcomes, and conduct of research, and the importance of defining the processes and outcomes of clinical care, whether in randomized trials, observational studies, registries, or quality-improvement initiatives.Clinical data standards strive to define and standardize data relevant to clinical concepts, with the primary goal of facilitating uniform data collection by providing a platform of clinical terms with corresponding definitions and data elements. Broad agreement on a common vocabulary with reliable definitions used by all is vital to pool and/or compare data across clinical trials to promote interoperability with electronic health records (EHRs) and to assess the applicability of research to clinical practice. The ultimate purpose of clinical data standards is to contribute to the infrastructure necessary to accomplish the ACC’s mission of fostering optimal cardiovascular care and disease prevention and the AHA’s mission of building healthier lives, free of cardiovascular diseases and stroke.The specific goals of clinical data standards are:To establish a consistent, interoperable, and universal clinical vocabulary as a foundation for both clinical care and clinical research, including clinical trialsTo promote the ubiquitous use of EHRs and facilitate the exchange of data across systems through harmonized, standardized definitions of key data elementsTo facilitate the further development of clinical registries, quality- and performance-improvement programs, outcomes evaluations, and clinical research, including the comparison of results within and across these initiativesThe key elements and definitions are intended to facilitate the consistent, accurate, and reproducible capture of clinical concepts; standardize the terminology used to describe cardiovascular diseases and procedures; create a data environment conducive to the assessment of patient management and outcomes for quality and performance improvement and clinical and translational research; and increase opportunities for sharing data across disparate data sources. The ACC/AHA Task Force on Clinical Data Standards selects cardiovascular conditions and procedures that will benefit from creation of a standard dataset. Subject matter experts are selected to examine/consider existing standards and develop a comprehensive, yet not exhaustive, standard dataset. When a data collection effort is undertaken, only a subset of the elements contained in a clinical data standards listing may be needed, or conversely, users may want to consider whether it may be necessary to collect some elements not listed. For example, in the setting of a randomized clinical trial of a new drug, additional information would likely be required regarding study procedures and drug therapies.The ACC and AHA recognize that there are other national efforts to establish clinical data standards, and every attempt is made to harmonize newly published standards with existing standards. Writing Committees are instructed to consider adopting or adapting existing nationally and internationally recognized data standards if the definitions and characteristics are useful and applicable to the set under development. In addition, the ACC and AHA are committed to continually expanding their portfolio of data standards and will create new standards and update existing standards as needed to maintain their currency and promote harmonization with other standards as health information technology and clinical practice evolve.The Writing Committee for the current effort was intentionally expanded to include a regulatory perspective. This reflects the key role of clinical event concepts in evaluating therapeutic safety and effectiveness in clinical trials. This unique collaboration between the regulatory sector and the ACC and AHA acknowledges the need to align key clinical concepts for regulatory reporting and clinical care.The Health Insurance Portability and Accountability Act privacy regulations, which went into effect in April 2003, have heightened all practitioners’ awareness of our professional commitment to safeguard our patients’ privacy. The Health Insurance Portability and Accountability Act privacy regulations1 specify which information elements are considered “protected health information.” These elements may not be disclosed to third parties (including registries and research studies) without the patient’s written permission. Protected health information may be included in databases used for healthcare operations under a data use agreement. Research studies using protected health information must be reviewed by an institutional review board or a privacy board.We have included identifying information in all clinical data standards to facilitate uniform collection of these elements when appropriate. For example, a longitudinal clinic database may contain these elements because access is restricted to the patient’s caregivers. Conversely, registries may not contain protected health information unless specific permission is granted by each patient. These fields are indicated as protected health information in the data standards.In clinical care, caregivers communicate with each other through a common vocabulary. In an analogous fashion, the integrity of clinical research depends on firm adherence to prespecified procedures for patient enrollment and follow-up; these procedures are guaranteed through careful attention to definitions enumerated in the study protocol, case report forms, and clinical event committee charters. When data elements and definitions are standardized across studies, comparison, pooled analysis, and meta-analysis are enabled, thus deepening our understanding of individual studies.The recent development of quality-performance measurement initiatives, particularly those for which the comparison of providers is an implicit or explicit aim, has further raised awareness about the importance of data standards. Indeed, a wide audience, including nonmedical professionals such as payers, regulators, and consumers, may draw conclusions about care and outcomes. To understand and compare care patterns and outcomes, the data elements that characterize them must be clearly defined, consistently used, and properly interpreted.William S. Weintraub, MD, MACC, FAHAChair, ACC/AHA Task Force on Clinical Data StandardsForewordThis publication, commissioned by the ACC/AHA, is the product of a novel collaboration between the ACC and AHA, the US Food and Drug Administration (FDA), and the Standardized Data Collection for Cardiovascular Trials Initiative (SCTI). The aim of the collaboration is to promulgate, for regulatory submissions, clinical data standards for key cardiovascular and stroke endpoint events in clinical trials. The Writing Committee for this particular data standard is unique in that it was convened to achieve the following goals: to address issues particular to regulatory submissions and to provide a framework of data standards that would simplify the design and conduct of clinical trials for those considering regulatory submissions. The intent of this Writing Committee is not to be overly prescriptive. For example, the stroke data elements are minimal by design to allow for flexibility needed to conduct global clinical trials for drugs and devices. In a trial focused on the treatment of stroke, investigators may define additional outcomes and data elements for a particular stroke treatment or indication. The Writing Committee recognizes that these standards may be used for other types of clinical trials and clinical care processes where appropriate. These data standards are a first step in developing a universal language for clinical trials and other types of health-related research.1. IntroductionEffective communication is a cornerstone of the healthcare enterprise. A prerequisite for providing seamless care is the universal and consistent use of medical vocabularies.2 Cardiovascular endpoints such as death, myocardial infarction, stroke, and revascularization are critical in assessing diagnostic and therapeutic approaches in the clinical care, research, and regulatory domains. With the adoption of EHR solutions has come the opportunity to manage health-related information as discrete data.3 Therefore, the ACC/AHA Task Force on Clinical Data Standards established this Writing Committee to identify and harmonize the common data elements involved in key cardiovascular endpoint events. Doing so will allow this vocabulary to be used to improve the assessment of process, performance, and outcomes across multiple dimensions of health care.In this work, the term “vocabulary” includes the terminology concept, the concept definition, a suggested label for the corresponding data element, permissible values of the data element, and definitions for the permissible values.The Writing Committee identified the ongoing work of the SCTI as the foundation for the development of this vocabulary. The Writing Committee’s task was to review, refine, and advance as a clinical standard the cardiovascular endpoint terminology set developed by the SCTI. This terminology set largely reflects endpoints related to the symptoms, manifestations, treatment, and consequences of coronary artery disease in both cardiovascular and noncardiovascular drug and device trials. Endpoint concepts related to carotid/cerebral revascularization, peripheral surgical revascularization, and treatment of diseases of the aorta are beyond the scope of this document.First convened in 2009 by the FDA, the SCTI is a working group formed to improve the quality and efficiency of clinical trials. It includes representatives from academia, professional societies, the Clinical Data Interchange Standards Consortium, Health Level 7, the Clinical Trials Transformation Initiative, pharmaceutical and cardiovascular device manufacturers, and the FDA (which includes the Center for Drug Evaluation and Research and the Center for Devices and Radiological Health). The original goal of the working group was to improve the quality and efficiency of cardiovascular clinical trials (eg, acute coronary syndrome trials, percutaneous coronary intervention [PCI] trials). Subsequently, in recognition of the growing interest in cardiovascular events in noncardiovascular trials (eg, diabetes control trials, weight loss trials), this focus expanded to include noncardiovascular trials. To achieve its goal, the SCTI acknowledged the need for a consistent cardiovascular and stroke endpoint vocabulary comprising terms defined by objective criteria and reported uniformly.4 This framework of standardized key data elements in clinical trials (and potentially the clinical care domain), could also facilitate the conduct of meta-analyses to assess cardiovascular safety and compare the effectiveness of drug and device products.The SCTI-developed working draft “Standardized Definitions for Cardiovascular and Stroke Endpoint Events in Clinical Trials” is the source document for the data standards in this publication.4 This source document identifies the cardiovascular and stroke endpoint terms relevant to clinical trials and regulatory submissions. The Writing Committee evaluated and harmonized these endpoint terms, categorized the attributes of each data element, developed permissible (ie, allowed) values, and tabulated the content to facilitate computational interoperability and the use of the terminology regulatory domains.The objective is to use this controlled terminology, initially developed for clinical trials and regulatory submissions, to standardize event reporting and data collection when determinations must be made about cardiovascular and stroke endpoints in the context of clinical care processes, registries, EHRs, and longitudinal drug or device surveillance.Nonetheless, the Writing Committee recognizes that this terminology is not applicable to all dimensions of health care and that some of these definitions are not applicable to clinical care processes. For example, the “Hospitalization for Unstable Angina” definition may not be optimal for the Centers for Medicare and Medicaid Services because other clinical scenarios could be consistent with unstable angina but not fulfill all the criteria needed to define this endpoint in a clinical trial. Similar scenarios could be relevant to other nonfatal endpoint definitions.To avoid ambiguity, we recommend maintaining the cardiovascular and stroke endpoint vocabulary described in this document as “regulatory specific” distinct from other vocabularies. Although endpoint definitions may evolve over time, a period in which definitions remain static is needed for terms to be used successfully to conduct a meta-analysis. Furthermore, the ACC/AHA Task Force on Clinical Data Standards should include regulatory data standards experts—in addition to members of this Writing Committee, SCTI representatives, and other clinical trial experts—as an integral part of any necessary definition revision process, because such experts understand the requirements for evaluating drug and device products.2. Methodology2.1. Writing Committee CompositionThe ACC/AHA Task Force on Clinical Data Standards selected the members of the Writing Committee. The committee consisted of 16 people with domain expertise in internal medicine, cardiovascular medicine, neurology, clinical research, epidemiology, invasive and interventional therapies, outcomes assessment, medical informatics, health information management, and healthcare services research and delivery.2.2. Relationships With Industry and Other EntitiesThe ACC/AHA Task Force on Clinical Data Standards makes every effort to avoid actual or potential conflicts of interest that might arise as a result of an outside relationship or a personal, professional, or business interest of any member of the Writing Committee. Specifically, all members of the Writing Committee are required to complete and submit a disclosure form showing all such relationships that could be perceived as real or potential conflicts of interest. These statements are reviewed by the ACC/AHA Task Force on Clinical Data Standards and updated when changes occur. Authors’ and peer reviewers’ relationships with industry and other entities pertinent to this data standards document are disclosed in Appendixes 1 and 2, respectively. In addition, for complete transparency, the disclosure information of each Writing Committee member—including relationships not pertinent to this document—is available as an online supplement at http://circ.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIR.0000000000000156/-/DC1. The work of the Writing Committee was supported exclusively by the ACC and AHA without commercial support. Writing Committee members volunteered their time for this effort. Meetings of the Writing Committee were confidential and attended only by committee members and staff.2.3. Review of Literature and Existing Data DefinitionsCardiovascular endpoint concepts have long been used in clinical care and research to ascertain and assess outcomes of diagnostic and therapeutic approaches. A series of reference publications provided the foundation for the cardiovascular endpoint concepts identified by the SCTI and developed by the Writing Committee.5–14 What makes this work unique is that it reviews and refines the terms as developed by the SCTI explicitly for use in reporting clinical trial results and in regulatory submissions, and it delineates where these concepts could or should not be used as the foundational vocabulary in routine clinical care.2.4. Development of Terminology ConceptsThe terminology set addressed in this body of work includes cardiovascular endpoints of universal interest in clinical care, research, and regulatory review: death (specifically attribution of the cause of death), myocardial infarction, stroke, transient ischemic attack (TIA), coronary intervention (including stent thrombosis), peripheral vascular intervention, hospitalization for unstable angina, and acute heart failure (HF) events.The Writing Committee aggregated, reviewed, harmonized, and extended these terms to develop a controlled, semantically interoperable, machine-computable terminology set that would be usable, as appropriate, in as many contexts as possible. As necessary, the Writing Committee identified the contexts where individual terms required differentiation depending on their proposed use (ie, research/regulatory versus clinical care contexts).The Writing Committee tabulated the content and provided sufficient structure to build and model the informatics formalisms to achieve computational interoperability. The resulting appendices (Appendixes 3–7 and 9–11) list the “terminology concept” in the first column, followed by a clinical definition (“concept definition”) of the terminology concept in the second column. A data element label is suggested for forms-based approaches to data capture. The allowed responses (“permissible values”) for each terminology concept in the next column are the acceptable “answers” for capturing the information. For terminology concepts with multiple permissible values, a bulleted list of the permissible values is provided in the same row as the terminology concept, with successive rows listing each permissible value and corresponding permissible value definition. The process of converting the prose description of an endpoint into this tabular format can be seen by comparing the source text for a HF endpoint event (Appendix 8, an excerpt from the SCTI draft document) and the tabular representation of the same concept in Appendix 7. Where possible, clinical definitions of endpoints (and the corresponding permissible values) are repeated verbatim as defined by the SCTI or as previously published in reference documents.2.5. Consensus DevelopmentThe ACC/AHA Task Force on Clinical Data Standards established the Writing Committee in November 2012, according to the processes described in the Task Force on Clinical Data Standards’ methodology statement.15 As described previously, the responsibility of the Writing Committee was to review and refine the list of candidate terms identified by the SCTI and to harmonize the attributes and other informatics formalisms required to attain interoperability of the terms. During the first 6 months of 2013, the work of the Writing Committee was accomplished through a series of teleconference and Web conference meetings, along with extensive correspondence by e-mail. The review work was distributed among subgroups of the Writing Committee on the basis of their interest and expertise in the components of the terminology set. The proceedings of the work groups were then assembled, resulting in the vocabulary and associated descriptive prose in Section 3. All members reviewed and approved the final vocabulary.2.6. Relation to Other StandardsThe Writing Committee reviewed the work of the SCTI along with available published data standards, specifically those developed for death, acute myocardial infarction, stroke, TIA, unstable angina/non–ST-elevation myocardial infarction, HF, PCI, and peripheral vascular intervention.4–13,16–21 Existing published definitions were adjusted to eliminate verbiage not relevant to an actual definition (eg, instructions such as the phrase “indicate whether the patient has …” have been eliminated).Through the affirmation and refinement of existing data standards, the Writing Committee anticipates that the vocabulary will facilitate the uniform adoption of these terms, where appropriate, by the clinical care, clinical and translational research, regulatory, quality and outcomes, and EHR communities.2.7. Peer Review, Public Review, and Board ApprovalThe “2014 ACC/AHA Key Data Elements and Definitions for Cardiovascular Endpoint Events in Clinical Trials” statement was reviewed by official reviewers nominated by the ACC and AHA. To increase its applicability further, the document was posted on the ACC Web site for a 30-day public comment period. This document was approved for publication by the ACC Board of Trustees on November 12, 2014, and by the AHA Science Advisory and Coordinating Committee on June 13, 2014. The Writing Committee anticipates that these data standards will require review and updating in the same manner as other published guidelines, performance measures, and appropriate use criteria. The Writing Committee will therefore review the set of data elements periodically, starting with the anniversary of publication of the standards, to ascertain whether modifications should be considered.3. Data Elements and DefinitionsAs described above, the SCTI identified candidate cardiovascular and stroke endpoint event terms in the draft document “Standardized Definitions for Cardiovascular and Stroke Endpoint Events in Clinical Trials.” The document delineated the following cardiovascular and neurological endpoint events in the context of clinical trials and regulatory reporting:Cardiovascular deathNoncardiovascular deathUndetermined cause of deathMyocardial infarctionHospitalization for unstable anginaTransient ischemic attack and strokeHeart failure eventPercutaneous coronary interventionPeripheral vascular interventionStent thrombosisThe SCTI envisioned that data collection and exchange standards for these endpoint events would allow individual investigators and clinical research organizations to collect and exchange research data consistently and efficiently. It also envisioned that adoption of the controlled terminology within the research and regulatory sectors could facilitate consistency across the clinical care domain.3.1. Death AttributionDeath is classified into 1 of 3 categories: 1) cardiovascular death; 2) noncardiovascular death; and 3) undetermined cause of death. The intent of the classification schema is to identify one, and only one, of the categories as the underlying cause of death. The key priority is differentiating between cardiovascular and noncardiovascular causes of death (Appendix 3).Collection of appropriate source documentation is critical for rigorous adjudication of the cause of death. Although death certificates establish that the patient died, reliance on information included in death certificates may be problematic; several studies have demonstrated inaccurate coding in the death certificate when death certificates were compared with adjudicated outcomes.22,23 In contrast, autopsy reports are often valuable in assessing the cause of death and should be used whenever possible.For sudden deaths, even when witnessed, death attribution may be difficult if only limited information is available. Frequently, these deaths are attributed to either sudden cardiac death (cardiovascular death) or death due to an undetermined cause. Sensitivity analyses may be helpful in determining the effect of these events on the primary and major secondary endpoints in a particular clinical trial or development program.3.1.1. Cardiovascular Cause of DeathFrequently, the cardiovascular death category is not divided further into subcategories such as death resulting from an acute myocardial infarction, sudden cardiac death, or HF, because the cause of death is so often unknown or ambiguous (eg, Does a death after a myocardial infarction count as a myocardial infarction, sudden death, arrhythmic death, or HF death?). Moreover, the underlying cause of death and the mode of death (ie, most proximate event associated with death) may overlap substantially. In contrast, precision is more achievable with respect to nonfatal events.However, in cases where subclassification is desired, the Writing Committee recommends a uniform approach for categorizing the attributable cause (and not just the proximate event) for cardiovascular death. The suggested subcategories for attribution of death to a cardiovascular etiology are acute myocardial infarction, sudden cardiac death, HF, stroke, cardiovascular procedure, cardiovascular hemorrhage, and other cardiovascular causes. “Death due to other cardiovascular causes” refers to a cardiovascular death not included in the above categories but with a specific known cause, such as a pulmonary embolism or peripheral arterial disease. In addition, “death due to cardiovascular hemorrhage” refers to a death related to hemorrhage such as a nonstroke intracranial hemorrhage, nonprocedural or nontraumatic vascular rupture (eg, aortic aneurysm), or pulmonary hemorrhage from a pulmonary embolism. In contrast, if a pulmonary hemorrhage were a result of a contusion from a motor vehicle accident, the cause of death would be noncardiovascular (death due

Experimental studies suggest that arterial injury and inflammation lead to increased neointimal growth after stenting. Despite the increased use of coronary stents in humans, there are only limited pathological data on the morphological features of in-stent restenosis.Detailed histology was performed on 116 stents, implanted > or =90 days in 87 coronary arteries, from 56 patients (mean age, 59+/-13 years). The mean duration of stent implant was 10 months. In-stent restenosis was defined as a stent area stenosis of >75%. Lumen area increased as stent area increased (r2=0.27, P=0.0001), but there was a much stronger correlation between stent area and neointimal area (r2=0.70, P<0.0001). Arterial medial fracture was associated with a 29% increase (P<0.01) in neointimal thickness compared with arteries with an intact media. Neointimal thickness (P=0.0001), inflammatory cell density (P<0.0001), and neointimal vascular channel density (P<0.0001) were greater when struts were in contact with a ruptured arterial media compared with fibrous plaque or an intact fibrous cap. Stent strut penetration into a lipid core was associated with increased neointimal thickness (P=0.04) and inflammatory cell density (P=0.03). Neointimal inflammatory cell content was 2.4-fold greater in stents with restenosis versus no restenosis, and inflammation was associated with increased neoangiogenesis.Coronary stenting that is accompanied by medial damage or penetration of the stent into a lipid core induces increased arterial inflammation, which is associated with increased neointimal growth. These data suggest the use of stenting strategies that reduce inflammation and neoangiogenesis to reduce the incidence of restenosis.

Background — Although arterial remodeling in atherosclerotic arteries affects luminal patency, the role of plaque components has not been systematically studied. Methods and Results — Coronary segments (n=2885) were harvested from the hearts of 36 patients who died of severe coronary artery disease after perfusion fixation. Remodeling was determined by morphometric analysis of 657 sections selected as reference segments and 1318 segments with atheromatous plaques. Atherosclerotic plaques were identified as fibroatheroma, thin-cap fibroatheroma, intraplaque hemorrhage with or without rupture or erosion, or total occlusion. Plaque components consisted of calcification, lipid core, macrophage burden, and fibrosis. There was no correlation between plaque area and lumen size in proximal arteries, unlike middle and distal segments, which demonstrated a significant correlation. Marked expansion of the internal elastic lamina (IEL) occurred in plaque hemorrhages with or without and thin-cap fibroatheroma (vulnerable plaque), whereas in erosions and total occlusions there was shrinkage of the IEL. Macrophage burden, lipid core size, calcium (in fibrous plaque and lipid core), and medial atrophy were all associated with positive remodeling; fibrous areas, however, were negatively associated with remodeling. Conclusions — Inflammation, calcification, and medial thinning are primary determinants of positive remodeling, which appears to be a feature of plaque instability.

Coronary stent deployment is associated with a low incidence of acute thrombosis. However, late stent thrombosis (LST) has likely been underrecognized clinically, and pathological descriptions are lacking.LST was defined as an acute thrombus within a stent that had been in place > or =30 days. Cases of LST were selected from a registry of human coronary stents submitted for analysis. Thirteen cases of LST (9 men, 4 women) were identified. The mean duration from implantation to thrombosis was 3.6+/-3.5 months (range, 1 to 11.9 months). The causes of death were sudden cardiac death (n=10), acute myocardial infarction (n=2), and heart failure (n=1). The pathological mechanisms of LST were as follows: (1) stenting across ostia of major arterial branches (5 cases); (2) exposure to radiation therapy (3 cases); (3) plaque disruption in the nonstented arterial segment within 2 mm of the stent margin (2 cases); (4) stenting of markedly necrotic, lipid-rich plaques with extensive plaque prolapse (2 cases); and (5) diffuse in-stent restenosis (1 case). Twelve cases demonstrated a failure to form a completely healed neointimal layer overlying stent struts. Underlying in-stent restenosis was present in only 4 (31%) of 13 cases.LST is a potentially fatal complication of coronary stenting. Stenting across branch ostia, disruption of adjacent vulnerable plaques, radiation therapy, and extensive plaque prolapse can precipitate LST. Impaired intimal healing (ie, the failure to form a complete neointimal layer over stent struts) extends the window during which stents are prone to thrombosis.