JL
Jean‐Luc Laethem
Author with expertise in Pancreatic Cancer Research and Treatment
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
18
(72% Open Access)
Cited by:
7,102
h-index:
55
/
i10-index:
153
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib

Pascal Hammel et al.May 3, 2016

Importance

 In locally advanced pancreatic cancer, the role of chemoradiotherapy is controversial and the efficacy of erlotinib is unknown. 

Objectives

 To assess whether chemoradiotherapy improves overall survival of patients with locally advanced pancreatic cancer controlled after 4 months of gemcitabine-based induction chemotherapy and to assess the effect of erlotinib on survival. 

Design, Setting, and Participants

 In LAP07, an international, open-label, phase 3 randomized trial, 449 patients were enrolled between 2008 and 2011. Follow-up ended in February 2013. 

Interventions

 In the first randomization, 223 patients received 1000 mg/m2weekly of gemcitabine alone and 219 patients received 1000 mg/m2of gemcitabine plus 100 mg/d of erlotinib. In the second randomization involving patients with progression-free disease after 4 months, 136 patients received 2 months of the same chemotherapy and 133 underwent chemoradiotherapy (54 Gy plus capecitabine). 

Main Outcomes and Measures

 The primary outcome was overall survival from the date of the first randomization. Secondary outcomes were the effect of erlotinib and quality assurance of radiotherapy on overall survival, progression-free survival of gemcitabine-erlotinib and erlotinib maintenance with gemcitabine alone at the second randomization, and toxic effects. 

Results

 A total of 442 of the 449 patients (232 men; median age, 63.3 years) enrolled underwent the first randomization. Of these, 269 underwent the second randomization. Interim analysis was performed when 221 patients died (109 in the chemoradiotherapy group and 112 in the chemotherapy group), reaching the early stopping boundaries for futility. With a median follow-up of 36.7 months, the median overall survival from the date of the first randomization was not significantly different between chemotherapy at 16.5 months (95% CI, 14.5-18.5 months) and chemoradiotherapy at 15.2 months (95% CI, 13.9-17.3 months; hazard ratio [HR], 1.03; 95% CI, 0.79-1.34;P = .83). Median overall survival from the date of the first randomization for the 223 patients receiving gemcitabine was 13.6 months (95% CI, 12.3-15.3 months) and was 11.9 months (95% CI, 10.4-13.5 months) for the 219 patients receiving gemcitabine plus erlotinib (HR, 1.19; 95% CI, 0.97-1.45;P = .09; 188 deaths vs 191 deaths). Chemoradiotherapy was associated with decreased local progression (32% vs 46%,P = .03) and no increase in grade 3 to 4 toxicity, except for nausea. 

Conclusions and Relevance

 In this open-label, randomized trial involving patients with locally advanced pancreatic cancer with disease controlled after 4 months of induction chemotherapy, there was no significant difference in overall survival with chemoradiotherapy compared with chemotherapy alone and there was no significant difference in overall survival with gemcitabine compared with gemcitabine plus erlotinib used as maintenance therapy. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT00634725
0
Citation866
0
Save
0

KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab

Wendy Roock et al.Nov 13, 2007
KRAS mutation status is a candidate marker for predicting survival in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with cetuximab (CTX). We studied the KRAS mutation status of 113 patients with irinotecan refractory mCRC treated with CTX in clinical trials. A predictive model for objective response (OR), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) was constructed using logistic and Cox regression. OR was seen in 27 of 66 KRAS wild-type (WT) patients versus 0 of 42 in KRAS mutants. Median OS was significantly better in KRAS WT versus mutants (43.0 versus 27.3 weeks; P = 0.020). Decrease in tumor sizes was significantly larger at all time points in WT patients. KRAS WT patients with an initial relative decrease of tumor size >9.66% at week 6 had a significantly better median OS compared with all other patients (74.9 versus 30.6 weeks; P = 0.0000025). Within KRAS WT patients OS was significantly better in patients with an initial decrease compared with those without [median OS: 74.9 versus 30.6 weeks (P = 0.00000012)]. KRAS WT status is associated to survival benefit in CTX treated mCRC. This benefit is even more pronounced in those patients with early radiological response. These characteristics may be exploited for response prediction.
0
Citation821
0
Save
0

Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study

Jean-François Bosset et al.Jan 17, 2014
EORTC trial 22921 examined the addition of preoperative or postoperative chemotherapy to preoperative radiotherapy in patients with rectal cancer. After a median follow-up of 5 years, chemotherapy-irrespective of timing-significantly improved local control. Adjuvant chemotherapy did not improve survival, but the Kaplan-Meier curves diverged, suggesting possible delayed benefit. Here, we report the updated long-term results.We randomly assigned patients with clinical stage T3 or T4 resectable rectal cancer to receive preoperative radiotherapy with or without concomitant chemotherapy before surgery followed by either adjuvant chemotherapy or surveillance. Randomisation was done using minimisation with factors of institution, sex, T stage, and distance from the tumour to the anal verge. Study coordinators, clinicians, and patients were aware of assignment. Radiotherapy consisted of 45 Gy to the posterior pelvis in 25 fractions of 1·8 Gy over 5 weeks. Each course of chemotherapy consisted of fluorouracil (350 mg/m(2) per day intravenous bolus) and folinic acid (leucovorin; 20 mg/m(2) per day intravenous bolus). For preoperative chemotherapy, two courses were given (during weeks 1 and 5 of radiotherapy). Adjuvant chemotherapy was given in four cycles, every 3 weeks. The primary endpoint was overall survival. This analysis was done by intention to treat. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00002523.1011 patients were randomly assigned to treatment between April, 1993, and March, 2003 (252 to preoperative radiotherapy and 253 to each of the other three groups). After a median follow-up of 10·4 years (IQR 7·8-13·1), 10-year overall survival was 49·4% (95% CI 44·6-54·1) for the preoperative radiotherapy group and 50·7% (45·9-55·2) for the preoperative radiotherapy and chemotherapy group (HR 0·99, 95% CI 0·83-1·18; p=0·91). 10-year overall survival was 51·8% (95% CI 47·0-56·4) for the adjuvant chemotherapy group and 48·4% (43·6-53·0) for the surveillance group (HR 0·91, 95% CI 0·77-1·09, p=0·32). 10-year disease-free survival was 44·2% (95% CI 39·5-48·8) for the preoperative radiotherapy group and 46·4% (41·7-50·9) for the preoperative radiotherapy and chemotherapy group (HR 0·93, 95% CI 0·79-1·10; p=0·38). 10-year disease-free survival was 47·0% (95% CI 42·2-51·6) for the adjuvant chemotherapy group and 43·7% (39·1-48·2) for the surveillance group (HR 0·91, 95% CI 0·77-1·08, p=0·29). At 10 years, cumulative incidence of local relapse was 22·4% (95% CI 17·1-27·6) with radiotherapy alone, 11·8% (7·8-15·8) with neoadjuvant radiotherapy and chemotherapy, 14·5% (10·1-18·9) with radiotherapy and adjuvant chemotherapy and 11·7% (7·7-15·6) with both adjuvant and neoadjuvant chemotherapy (p=0·0017). There was no difference in cumulative incidence of distant metastases (p=0·52). The frequency of long-term side-effects did not differ between the four groups (p=0·22).Adjuvant fluorouracil-based chemotherapy after preoperative radiotherapy (with or without chemotherapy) does not affect disease-free survival or overall survival. Our trial does not support the current practice of adjuvant chemotherapy after preoperative radiotherapy with or without chemotherapy. New treatment strategies incorporating neoadjuvant chemotherapy are required.EORTC, US National Cancer Institute, Programme Hospitalier de Recherche Clinique, Ligue contre le Cancer Comité du Doubs.
0
Citation658
0
Save
0

Phase III Trial of Bevacizumab in Combination With Gemcitabine and Erlotinib in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer

Éric Cutsem et al.Mar 24, 2009
Treatment with gemcitabine provides modest benefits in patients with metastatic pancreatic cancer. The addition of erlotinib to gemcitabine shows a small but significant improvement in overall survival (OS) versus gemcitabine alone. Phase II results for bevacizumab plus gemcitabine provided the rationale for a phase III trial of gemcitabine-erlotinib plus bevacizumab or placebo.Patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma were randomly assigned to receive gemcitabine (1,000 mg/m(2)/week), erlotinib (100 mg/day), and bevacizumab (5 mg/kg every 2 weeks) or gemcitabine, erlotinib, and placebo in this double-blind, phase III trial. Primary end point was OS; secondary end points included progression-free survival (PFS), disease control rate, and safety.A total of 301 patients were randomly assigned to the placebo group and 306 to the bevacizumab group. Median OS was 7.1 and 6.0 months in the bevacizumab and placebo arms, respectively (hazard ratio [HR], 0.89; 95% CI, 0.74 to 1.07; P = .2087); this difference was not statistically significant. Adding bevacizumab to gemcitabine-erlotinib significantly improved PFS (HR, 0.73; 95% CI, 0.61 to 0.86; P = .0002). Treatment with bevacizumab plus gemcitabine-erlotinib was well tolerated: safety data did not differ from previously described safety profiles for individual drugs.The primary objective was not met. The addition of bevacizumab to gemcitabine-erlotinib did not lead to a statistically significant improvement in OS in patients with metastatic pancreatic cancer. PFS, however, was significantly longer in the bevacizumab group compared with placebo. No unexpected safety events were observed from adding bevacizumab to gemcitabine-erlotinib.
0
Citation622
0
Save
0

Adjuvant Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin in Stage II to III Colon Cancer: Updated 10-Year Survival and Outcomes According to BRAF Mutation and Mismatch Repair Status of the MOSAIC Study

André Thewis et al.Nov 3, 2015
Purpose The MOSAIC (Multicenter International Study of Oxaliplatin/Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer) study has demonstrated 3-year disease-free survival (DFS) and 6-year overall survival (OS) benefit of adjuvant oxaliplatin in stage II to III resected colon cancer. This update presents 10-year OS and OS and DFS by mismatch repair (MMR) status and BRAF mutation. Methods Survival actualization after 10-year follow-up was performed in 2,246 patients with resected stage II to III colon cancer. We assessed MMR status and BRAF mutation in 1,008 formalin-fixed paraffin-embedded specimens. Results After a median follow-up of 9.5 years, 10-year OS rates in the bolus/infusional fluorouracil plus leucovorin (LV5FU2) and LV5FU2 plus oxaliplatin (FOLFOX4) arms were 67.1% versus 71.7% (hazard ratio [HR], 0.85; P = .043) in the whole population, 79.5% versus 78.4% for stage II (HR, 1.00; P = .980), and 59.0% versus 67.1% for stage III (HR, 0.80; P = .016) disease. Ninety-five patients (9.4%) had MMR-deficient (dMMR) tumors, and 94 (10.4%) had BRAF mutation. BRAF mutation was not prognostic for OS (P = .965), but dMMR was an independent prognostic factor (HR, 2.02; 95% CI, 1.15 to 3.55; P = .014). HRs for DFS and OS benefit in the FOLFOX4 arm were 0.48 (95% CI, 0.20 to 1.12) and 0.41 (95% CI, 0.16 to 1.07), respectively, in patients with stage II to III dMMR and 0.50 (95% CI, 0.25 to 1.00) and 0.66 (95% CI, 0.31 to 1.42), respectively, in those with BRAF mutation. Conclusion The OS benefit of oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy, increasing over time and with the disease severity, was confirmed at 10 years in patients with stage II to III colon cancer. These updated results support the use of FOLFOX in patients with stage III disease, including those with dMMR or BRAF mutation.
0
Citation545
0
Save
0

Tivantinib for second-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a randomised, placebo-controlled phase 2 study

Armando Santoro et al.Nov 20, 2012
Background Tivantinib (ARQ 197), a selective oral inhibitor of MET, has shown promising antitumour activity in hepatocellular carcinoma as monotherapy and in combination with sorafenib. We aimed to assess efficacy and safety of tivantinib for second-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Methods In this completed, multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 study, we enrolled patients with advanced hepatocellular carcinoma and Child-Pugh A cirrhosis who had progressed on or were unable to tolerate first-line systemic therapy. We randomly allocated patients 2:1 to receive tivantinib (360 mg twice-daily) or placebo until disease progression. The tivantinib dose was amended to 240 mg twice-daily because of high incidence of treatment-emergent grade 3 or worse neutropenia. Randomisation was done centrally by an interactive voice-response system, stratified by Eastern Cooperative Oncology Group performance status and vascular invasion. The primary endpoint was time to progression, according to independent radiological review in the intention-to-treat population. We assessed tumour samples for MET expression with immunohistochemistry (high expression was regarded as ≥2+ in ≥50% of tumour cells). This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00988741. Findings 71 patients were randomly assigned to receive tivantinib (38 at 360 mg twice-daily and 33 at 240 mg twice-daily); 36 patients were randomly assigned to receive placebo. At the time of analysis, 46 (65%) patients in the tivantinib group and 26 (72%) of those in the placebo group had progressive disease. Time to progression was longer for patients treated with tivantinib (1·6 months [95% CI 1·4–2·8]) than placebo (1·4 months [1·4–1·5]; hazard ratio [HR] 0·64, 90% CI 0·43–0·94; p=0·04). For patients with MET-high tumours, median time to progression was longer with tivantinib than for those on placebo (2·7 months [95% CI 1·4–8·5] for 22 MET-high patients on tivantinib vs 1·4 months [1·4–1·6] for 15 MET-high patients on placebo; HR 0·43, 95% CI 0·19–0·97; p=0·03). The most common grade 3 or worse adverse events in the tivantinib group were neutropenia (ten patients [14%] vs none in the placebo group) and anaemia (eight [11%] vs none in the placebo group). Eight patients (21%) in the tivantinib 360 mg group had grade 3 or worse neutropenia compared with two (6%) patients in the 240 mg group. Four deaths related to tivantinib occurred from severe neutropenia. 24 (34%) patients in the tivantinib group and 14 (39%) patients in the placebo group had serious adverse events. Interpretation Tivantinib could provide an option for second-line treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma and well-compensated liver cirrhosis, particularly for patients with MET-high tumours. Confirmation in a phase 3 trial is needed, with a starting dose of tivantinib 240 mg twice-daily. Funding ArQule, Daiichi Sankyo (Daiichi Sankyo Group).
0
Citation535
0
Save
0

Stratification of Pancreatic Ductal Adenocarcinomas Based on Tumor and Microenvironment Features

Francesco Puleo et al.Aug 27, 2018
Background & AimsGenomic studies have revealed subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) based on their molecular features, but different studies have reported different classification systems. It is a challenge to obtain high-quality, freshly frozen tissue for clinical analysis and determination of PDA subtypes. We aimed to redefine subtypes of PDA using a large number of formalin-fixed and paraffin-embedded PDA samples, which are more amenable to routine clinical evaluation.MethodsWe collected PDA samples from 309 consecutive patients who underwent surgery from September 1996 through December 2010 at 4 academic hospitals in Europe; nontumor tissue samples were not included. Samples were formalin fixed and paraffin embedded. DNA and RNA were isolated; gene expression, targeted DNA sequencing, and immunohistochemical analyses were performed. We used independent component analysis to deconvolute normal, tumor, and microenvironment transcriptome patterns in samples. We devised classification systems from an unsupervised analysis using a consensus clustering approach of our data set after removing normal contamination components. We associated subtypes with overall survival and disease-free survival of patients using Cox proportional hazards regression with estimation of hazard ratios and 95% confidence interval. We used The Cancer Genome Consortium and International Cancer Genome Consortium PDA data sets as validation cohorts.ResultsWe validated the previously reported basal-like and classical tumor-specific subtypes of PDAs. We identified features of the PDA, including microenvironment gene expression patterns, that allowed tumors to be categorized into 5 subtypes, called pure basal like, stroma activated, desmoplastic, pure classical, and immune classical. These PDA subtypes have features of cancer cells and immune cells that could be targeted by pharmacologic agents. Tumor subtypes were associated with patient outcomes, based on analysis of our data set and the International Cancer Genome Consortium and The Cancer Genome Consortium PDA data sets. We also observed an exocrine signal associated with acinar cell contamination (from pancreatic tissue).ConclusionsWe identified a classification system based on gene expression analysis of formalin-fixed PDA samples. We identified 5 PDA subtypes, based on features of cancer cells and the tumor microenvironment. This system might be used to select therapies and predict patient outcomes. We found evidence that the previously reported exocrine-like (called ADEX) tumor subtype resulted from contamination with pancreatic acinar cells.ArrayExpress accession number: E-MTAB-6134. Genomic studies have revealed subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) based on their molecular features, but different studies have reported different classification systems. It is a challenge to obtain high-quality, freshly frozen tissue for clinical analysis and determination of PDA subtypes. We aimed to redefine subtypes of PDA using a large number of formalin-fixed and paraffin-embedded PDA samples, which are more amenable to routine clinical evaluation. We collected PDA samples from 309 consecutive patients who underwent surgery from September 1996 through December 2010 at 4 academic hospitals in Europe; nontumor tissue samples were not included. Samples were formalin fixed and paraffin embedded. DNA and RNA were isolated; gene expression, targeted DNA sequencing, and immunohistochemical analyses were performed. We used independent component analysis to deconvolute normal, tumor, and microenvironment transcriptome patterns in samples. We devised classification systems from an unsupervised analysis using a consensus clustering approach of our data set after removing normal contamination components. We associated subtypes with overall survival and disease-free survival of patients using Cox proportional hazards regression with estimation of hazard ratios and 95% confidence interval. We used The Cancer Genome Consortium and International Cancer Genome Consortium PDA data sets as validation cohorts. We validated the previously reported basal-like and classical tumor-specific subtypes of PDAs. We identified features of the PDA, including microenvironment gene expression patterns, that allowed tumors to be categorized into 5 subtypes, called pure basal like, stroma activated, desmoplastic, pure classical, and immune classical. These PDA subtypes have features of cancer cells and immune cells that could be targeted by pharmacologic agents. Tumor subtypes were associated with patient outcomes, based on analysis of our data set and the International Cancer Genome Consortium and The Cancer Genome Consortium PDA data sets. We also observed an exocrine signal associated with acinar cell contamination (from pancreatic tissue). We identified a classification system based on gene expression analysis of formalin-fixed PDA samples. We identified 5 PDA subtypes, based on features of cancer cells and the tumor microenvironment. This system might be used to select therapies and predict patient outcomes. We found evidence that the previously reported exocrine-like (called ADEX) tumor subtype resulted from contamination with pancreatic acinar cells.
0
Citation401
0
Save
0

Phase III Trial Comparing Protracted Intravenous Fluorouracil Infusion Alone or With Yttrium-90 Resin Microspheres Radioembolization for Liver-Limited Metastatic Colorectal Cancer Refractory to Standard Chemotherapy

Alain Hendlisz et al.Jun 22, 2010
Purpose Liver dissemination is a major cause of mortality among patients with advanced colorectal cancer. Hepatic intra-arterial injection of the β-emitting isotope yttrium-90 ( 90 Y) bound to resin microspheres (radioembolization) delivers therapeutic radiation doses to liver metastases with minimal damage to adjacent tissues. Patients and Methods We conducted a prospective, multicenter, randomized phase III trial in patients with unresectable, chemotherapy-refractory liver-limited metastatic CRC (mCRC) comparing arm A (fluorouracil [FU] protracted intravenous infusion 300 mg/m 2 days 1 through 14 every 3 weeks) and arm B (radioembolization plus intravenous FU 225 mg/m 2 days 1 through 14 then 300 mg/m 2 days 1 through 14 every 3 weeks) until hepatic progression. The primary end point was time to liver progression (TTLP). Cross-over to radioembolization was permitted after progression in arm A. Results Forty-six patients were randomly assigned and 44 were eligible for analysis (arm A, n = 23; arm B, n = 21). Median follow-up was 24.8 months. Median TTLP was 2.1 and 5.5 months in arms A and B, respectively (hazard ratio [HR] = 0.38; 95% CI, 0.20 to 0.72; P = .003). Median time to tumor progression (TTP) was 2.1 and 4.5 months, respectively (HR = 0.51; 95% CI, 0.28 to 0.94; P = .03). Grade 3 or 4 toxicities were recorded in six patients after FU monotherapy and in one patient after radioembolization plus FU treatment (P = .10). Twenty-five of 44 patients received further treatment after progression, including 10 patients in arm A who received radioembolization. Median overall survival was 7.3 and 10.0 months in arms A and B, respectively (HR = 0.92; 95% CI, 0.47 to 1.78; P = .80). Conclusion Radioembolization with 90 Y-resin microspheres plus FU is well tolerated and significantly improves TTLP and TTP compared with FU alone. This procedure is a valid therapeutic option for chemotherapy-refractory liver-limited mCRC.
0
Citation383
0
Save
Load More