4176 Background: Small bowel adenocarcinoma (SBA) is a rare cancer and improved treatment strategies are needed. To explore potential targets of existing antibody drugs for SBA, we examined the protein expression of Claudin 18.2, Nectin-4, HER-3, and PD-L1 in SBA and analyzed the associated clinicopathological features and prognosis. Methods: We retrospectively reviewed patients diagnosed with SBA who underwent adjuvant or palliative chemotherapy between July 2010 and July 2023 at our hospital. Immunohistochemistry staining of Claudin 18.2, Nectin-4, HER-3, and PD-L1 was performed for pathological samples. We also assessed overall survival (OS) in patients receiving palliative chemotherapy to examine the association between prognosis and expression of each protein, excluding patients with microsatellite instability-high (MSI-H) treated with immunotherapy. Results: Pathological samples and clinical data were available for 51 patients aged 23–82 years. The primary lesion was in the duodenum in 49% of these patients and in the jejunum or ileum in 51%. There was no recurrence after surgery and adjuvant chemotherapy in 12% of the patients, while 88% received oxaliplatin-based palliative chemotherapy for unresectable SBA. Among those with unresectable SBA, 4 (8%) had MSI-H and were treated with immunotherapy. Claudin 18.2, Nectin-4, and HER-3 positivity was 35%, 82%, and 88%, respectively. All cases had expression of at least one of these molecules, and 25% had expression of all three. Two molecules were co-expressed in 55% of the patients, most frequently Nectin-4 and HER-3. Nectin-4 expression was observed in all primary lesions in the jejunum or ileum (100%), compared with 60% in the duodenum ( p < 0.001). The distribution of combined positive score (CPS) for PD-L1 was < 1, 1-5, and ≥ 5 for 33%, 32%, and 35%, respectively. CPS was higher in Nectin-4 positive samples compared with negative samples (median CPS 2.5% vs 0%, p = 0.077). Among patients receiving palliative chemotherapy, OS did not differ according to the Claudin 18.2 expression (17.0 vs. 13.7 months, HR 0.91, p = 0.800) or HER-3 expression (17.0 vs. 9.7 months, HR 0.40, p = 0.166). However, patients with Nectin-4 expression had significantly shorter OS than those without Nectin-4 expression (12.6 vs. 43.2 months, HR 5.12, p = 0.006). Similarly, OS was shorter in patients with PD-L1 CPS ≥ 5 compared with CPS < 5 (9.7 vs. 18.0 months, HR 2.60, p = 0.028). Multivariate analysis revealed that Nectin-4 expression (HR 4.55, p = 0.020) was an independent adverse prognostic factor for OS. Conclusions: Claudin 18.2, Nectin-4, and HER-3 are highly expressed in SBA, indicating they are potential targets for existing antibody drugs. In particular, Nectin-4-positive SBA exhibited poor prognosis and high PD-L1 expression, suggesting that a combination of immunotherapy and Nectin-4-targeting therapy may be effective.

Abstract Background Nivolumab was approved for the treatment of advanced gastric cancer in 2017 in Japan. The aim of this study was to assess the impact of nivolumab in a real‐world clinical setting. Methods This single‐institutional retrospective study included patients with advanced gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma and a history of first‐line chemotherapy with platinum‐based doublet or triplet regimens between 2010 and 2020. To assess the impact of nivolumab on survival, the patients were divided based on the year of nivolumab approval into a pre‐2017 (2010–2016) group and a post‐2017 (2017–2020) group. Results From a total of 1918 patients, 1093 were excluded. There were 533 patients in the pre‐2017 group and 292 in the post‐2017 group. Immune checkpoint inhibitors were used significantly more often in the post‐2017 group than in the pre‐2017 group (8.6% vs. 47.9%). Median overall survival was significantly longer in the post‐2017 group (16.9 vs. 13.9 months; hazard ratio [HR] 0.75, 95% confidence interval [CI] 0.63–0.90; p < 0.01). The proportion of patients transitioning to third‐line treatment was higher in the post‐2017 group than in the pre‐2017 group (56.3% vs. 43.8%, p < 0.01). Median survival outcomes following progression on second‐line treatment were significantly longer in the post‐2017 group (4.3 vs. 3.2 months; HR 0.70, 95% CI 0.57–0.86; p < 0.01). Conclusion The proportion of patients transitioning to third‐line treatment and survival outcomes following progression on second‐line treatment have improved since the approval of nivolumab. This drug might help to prolong overall survival in real‐world practice.

TPS10079 Background: In Japan, there are no pediatric regulations that encourage drug development for pediatric cancer, such as Pediatric Investigation Plans (PIPs) which are mandated in Europe, or the RACE Act in the U.S. Therefore, there are fewer early-phase clinical trials and approved drugs for pediatric cancer than in Western countries. In addition, because there is no rapid compassionate use program, there are delays when using an unapproved drug. According to a report from the Japanese cancer genome profiling (CGP) testing data center, C-CAT, 51.3% of pediatric patients with solid tumors had targetable genetic abnormalities. However, only 5.8% of them had access to the recommended molecular targeted therapy (Tanimura K. et al., presented at the Japanese Society of Pediatric Hematology and Oncology annual meeting 2022). Thus, Japanese pediatric patients with relapsed or refractory solid tumors have limited access to novel drugs, even if they have druggable mutations. Therefore, we designed a platform study (NCCH2220, PARTNER trial) to rapidly deliver molecularly targeted drugs based on CGP testing. Methods: This study has two objectives: first, to administer some drugs to pediatric patients that are not approved for pediatric cancer in Japan. These drugs have been shown to be safe in pediatric patients in foreign countries and are expected to be effective. Second, to evaluate the safety and efficacy of the drug in Japanese pediatric patients and, if necessary, its pharmacokinetics. These data will be used for potential future regulatory filings. This is an open-label, multicenter, multicohort study. Eligible patients are aged 0–29 years with diseases having no standard therapy, which are refractory, or when there is intolerance to standard therapy. The study drug must be recommended for the patient by CGP testing or approved for pediatric use for their disease in the U.S. or Europe, or approved in Japan for use in adults only. The drugs are used as monotherapy in the study. The study schedules follow a master protocol. Up to 30 patients can be enrolled in each cohort. The primary endpoint is the incidence of dose-limiting toxicity in each cohort. The secondary endpoints are the incidence of adverse events, the overall response rate, and, if necessary, the pharmacokinetics in each cohort. As of January 2024, the study had five treatment cohorts with the following agents: imatinib, pazopanib, ruxolitinib, trametinib, and atezolizumab. Additional cohorts will be added. We started planning the study in November 2022, and enrollment began on January 18, 2024. This platform trial has enabled us to deliver drugs to patients more quickly and efficiently than by conducting individual early-phase trials for each drug. Clinical trial information: jRCTs031230544 .

e14603 Background: Immune checkpoint inhibitors play a critical role in mismatch repair deficient (dMMR) / microsatellite instability-high (MSI-H) cancers, but has yet to investigate the activity of nivolumab in a subset of rare cancers (incidence < 6 / 100,000/year), that are MMR proficient (pMMR). Methods: We conducted two single arm phase 2 trials to investigate the efficacy and safety of nivolumab monotherapy in patients with advanced rare tumors with either pMMR (jRCT2091220345) or dMMR (jRCT2091220344). dMMR was defined by the complete loss of at least one of the following proteins: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. pMMR was defined when all four proteins were retained. Primary endpoint was independently reviewed response rate (RR). Secondary endpoints included progression free survival (PFS), overall survival (OS), and adverse events (AE). The dMMR/MSI-H trial enrolled 5 to 15 patients, based on a Bayesian design with a threshold RR of 5% and an expected RR of 30%, requiring ≥2 responders to achieve a posterior probability of ≥95% that the true RR of nivolumab is at least 5%. The pMMR trial was designed to explore the clinical activity in patients with pMMR, but also to confirm the clinical significance of “dMMR/MSI-H” as a predictive marker. If the upper limit of 95% confidence interval of the objective RR in the pMMR trial is below 30%, it implies that dMMR/MSI-H serves as a predictive marker. To evaluate this hypothesis at one-sided significance level of 5% with 90% power, a sample size of 54 patients with pMMR is necessary, assuming that the expected RR of nivolumab to be 15%. Results: Between May 2018 and March 2021, 11 and 57 patients received nivolumab treatment in the dMMR/MSI-H trial and pMMR trial, respectively. 10 and 54 patients in the respective trials were included in the full analysis set. The objective RR was 60% (95% CI 26.2-87.8) and 5.6% (95% CI 1.2-15.4) in the dMMR/MSI-H trial and pMMR trial, respectively. Median PFS was 10.1 months (95% CI 0.9-NE), and median OS was not yet reached in the dMMR/MSI-H trial, while the median PFS was 2.5 months (95% CI 1.9-4.8), and median OS was 12.7 months (95% CI 8.1-18.5) in the pMMR trial. Histology of the three responders in the pMMR trial were adnexal carcinoma of skin (2/4, 50%), and soft tissue sarcoma (1/14, 7.1%). In dMMR/MSI-H patients with tumor mutation burden (TMB) data, 5 of 6 were TMB ≥ 10/Mb, all of whom showed response. In contrast, in the pMMR group, two of the 22 patients with TMB data had TMB > 10/Mb, but neither showed response. Treatment-related grade 3 or higher AEs were observed in 0 and 8 (14%) patients in the dMMR/MSI-H and pMMR trials, respectively. Conclusions: Clinical benefit of nivolumab in pMMR advanced rare cancer patients was limited in contrast to dMMR/MSI-H patients, confirming the clinical significance of dMMR/MSI-H as a predictive marker. Further predictive biomarker studies are needed for pMMR tumors. Clinical trial information: jRCT2091220345 , jRCT2091220344 .

Background: Claudin-18 isoform 2 (CLDN18.2) is expressed in multiple cancers and is a promising target for antitumor therapy. However, there is limited knowledge regarding the prevalence and characteristics of CLDN18.2-positive colorectal cancer (CRC). Objectives: To determine the clinicopathological and molecular features of patients with CLDN18.2-positive CRC. Design: Single-center retrospective study. Methods: A total of 805 patients who underwent surgical resection for pathological stage I–III CRC at the National Cancer Center Hospital (Tokyo, Japan) between 1997 and 2019 were identified. Expression of CLDN18.2 was evaluated by immunohistochemistry. The association of CLDN18.2 expression with clinicopathological features and treatment outcomes was assessed. The cutoff for CLDN18.2 positivity was defined as ⩾1%. Results: Among these patients, 17 (2.1%) had CLDN18.2-positive CRC. Right-sided CRC was significantly more common in patients who were CLDN18.2 positive than in those who were CLDN18.2 negative (76.5% vs 28.3%, p < 0.0001), as was mucinous or poorly differentiated adenocarcinoma (17.6% vs 3.0%; 17.6% vs 2.2%, p < 0.0001), T3–4 disease (100% vs 84.3%, p = 0.075), lymphatic invasion (64.7% vs 24.2%, p < 0.0001), BRAF V600E mutation (29.4% vs 4.1%, p < 0.0001), and deficient mismatch repair (MMR) status (47.1% vs 10.0%, p < 0.0001). Multivariate analysis did not identify CLDN18.2 expression status to be an independent predictor of relapse-free survival (RFS) or overall survival (OS). Conclusion: Approximately 2% of all CRC cases in this study were CLDN18.2 positive and had unfavorable features (e.g., mucinous or poorly differentiated adenocarcinoma, T3–4 disease, lymphatic invasion, BRAF V600E mutation) and deficient MMR status. CLDN18.2 positivity did not have a significant impact on RFS or OS.

Small bowel adenocarcinoma (SBA) is a rare malignancy with few established chemotherapy options and a dismal prognosis. We investigated the expression of claudin 18.2, nectin-4, human epidermal growth factor receptor 3 (HER3), and programmed death-ligand 1 (PD-L1) in SBA to identify potential antibody drug targets and analyzed associated clinicopathological features and prognosis.