Characterization of tumor metabolism with spatial information contributes to our understanding of complex cancer metabolic reprogramming, facilitating the discovery of potential metabolic vulnerabilities that might be targeted for tumor therapy. However, given the metabolic variability and flexibility of tumors, it is still challenging to characterize global metabolic alterations in heterogeneous cancer. Here, we propose a spatially resolved metabolomics approach to discover tumor-associated metabolites and metabolic enzymes directly in their native state. A variety of metabolites localized in different metabolic pathways were mapped by airflow-assisted desorption electrospray ionization mass spectrometry imaging (AFADESI-MSI) in tissues from 256 esophageal cancer patients. In combination with in situ metabolomics analysis, this method provided clues into tumor-associated metabolic pathways, including proline biosynthesis, glutamine metabolism, uridine metabolism, histidine metabolism, fatty acid biosynthesis, and polyamine biosynthesis. Six abnormally expressed metabolic enzymes that are closely associated with the altered metabolic pathways were further discovered in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Notably, pyrroline-5-carboxylate reductase 2 (PYCR2) and uridine phosphorylase 1 (UPase1) were found to be altered in ESCC. The spatially resolved metabolomics reveal what occurs in cancer at the molecular level, from metabolites to enzymes, and thus provide insights into the understanding of cancer metabolic reprogramming.

Our previous studies demonstrated that tumors significantly decrease in size and metabolic activity after delivery of 45 Gy of fractionated radiatiotherapy (RT), and that metabolic shrinkage is greater than anatomic shrinkage. This study aimed to determine whether 18F-fludeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography (FDG-PET/CT) acquired during the course of treatment provides an opportunity to deliver higher-dose radiation to the more aggressive areas of the tumor to improve local tumor control without increasing RT-induced lung toxicity (RILT), and possibly improve survival.To determine whether adaptive RT can target high-dose radiation to the FDG-avid tumor on midtreatment FDG-PET to improve local tumor control of locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC).A phase 2 clinical trial conducted at 2 academic medical centers with 42 patients who had inoperable or unresectable stage II to stage III NSCLC enrolled from November 2008, to May 2012. Patients with poor performance, more than 10% weight loss, poor lung function, and/or oxygen dependence were included, providing that the patients could tolerate the procedures of PET scanning and RT.Conformal RT was individualized to a fixed risk of RILT (grade >2) and adaptively escalated to the residual tumor defined on midtreatment FDG-PET up to a total dose of 86 Gy in 30 daily fractions. Medically fit patients received concurrent weekly carboplatin plus paclitaxel followed by 3 cycles of consolidation.The primary end point was local tumor control. The trial was designed to achieve a 20% improvement in 2-year control from 34% of our prior clinical trial experience with 63 to 69 Gy in a similar patient population.The trial reached its accrual goal of 42 patients: median age, 63 years (range, 45-83 years); male, 28 (67%); smoker or former smoker, 39 (93%); stage III, 38 (90%). Median tumor dose delivered was 83 Gy (range, 63-86 Gy) in 30 daily fractions. Median follow-up for surviving patients was 47 months. The 2-year rates of infield and overall local regional tumor controls (ie, including isolated nodal failure) were 82% (95% CI, 62%-92%) and 62% (95% CI, 43%-77%), respectively. Median overall survival was 25 months (95% CI, 12-32 months). The 2-year and 5-year overall survival rates were 52% (95% CI, 36%-66%) and 30% (95% CI, 16%-45%), respectively.Adapting RT-escalated radiation dose to the FDG-avid tumor detected by midtreatment PET provided a favorable local-regional tumor control. The RTOG 1106 trial is an ongoing clinical trial to validate this finding in a randomized fashion.clinicaltrials.gov Identifier: NCT01190527.

The estimated dose of radiation to immune cells (EDRIC) has been shown to correlate with the overall survival (OS) of patients who receive definitive thoracic radiotherapy. However, the planning target volume (PTV) may be a confounding factor. We assessed the prognostic value of EDRIC for non-small cell lung cancer (NSCLC) in patients who underwent postoperative radiotherapy (PORT) with homogeneous PTV. Patients with NSCLC who underwent PORT between 2004 and 2019 were included. EDRIC was computed as a function of the number of radiation fractions and mean doses to the lungs, heart, and remaining body. The correlations between EDRIC and OS, disease-free survival (DFS), locoregional-free survival (LRFS), and distant metastasis-free survival (DMFS) were analyzed using univariate and multivariate Cox models. Kaplan–Meier analysis was performed to assess the survival difference between low- and high-EDRIC groups. In total, 345 patients were analyzed. The mean EDRIC was 6.26 Gy. Multivariate analysis showed that higher EDRIC was associated with worse outcomes in terms of OS (hazard ratio [HR] 1.207, P = .007), DFS (HR 1.129, P = .015), LRFS (HR 1.211, P = .002), and DMFS (HR 1.131, P = .057). In the low- and high-EDRIC groups, the 3-year OS was 81.2% and 74.0%, DFS 39.8% and 35.0%, LRFS 70.4% and 60.5%, and DMFS 73.9% and 63.1%, respectively. EDRIC is an independent prognostic factor for survival in patients with NSCLC undergoing PORT. Higher doses of radiation to the immune system are associated with tumor progression and poor survival. Organs at risk for the immune system should be considered during radiotherapy planning.

Abstract Purpose: This phase II trial investigated the safety and efficacy of chemoradiotherapy (CRT) followed by immunochemotherapy (iCT) and surgery in unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Patients and Methods: Patients with unresectable locally advanced ESCC received radiotherapy (50 Gy/25f, 5 days/week) and nab-paclitaxel (100 mg on day 1/week) plus cisplatin (25 mg/m2 on day 1/week) for 5 weeks, followed by tislelizumab (200 mg on day 1/cycle) plus chemotherapy (nab-paclitaxel 150 mg/m2 and cisplatin 75 mg/m2 on day 2/cycle) for two 21-day cycles. Patients who converted to resectable underwent surgery 2 to 4 weeks afterward. The primary endpoint was a 1-year progression-free survival (PFS) rate. Results: Thirty patients were enrolled and underwent CRT (median follow-up: 21 months), of whom 24 received iCT. Twenty (66.7%) patients achieved resectability (R0: 95.2%; pathologic complete response: 65.0%; major pathologic response: 90.0%). One-year PFS and overall survival (OS) rates were 79.4% and 89.6%, respectively. The R0 resection group exhibited longer PFS (median, not reached vs. 8.4 months; HR = 0.28; 95% confidence interval, 0.08–0.84; P = 0.02) and OS (median, not reached vs. 19.2 months; HR = 0.18; 95% confidence interval, 0.04–0.73; P < 0.01) than the nonsurgery group. Grade 3 to 4 adverse events were observed in 11 (11/30, 36.7%) patients, and immune-related pneumonitis was observed in 5 (5/24, 20.8%) patients. Post-CRT minimal residual disease before surgery was associated with unfavorable PFS and OS. Conclusions: Our study met the primary endpoint. Conversion CRT and subsequent iCT followed by surgery was a promising treatment strategy for unresectable locally advanced ESCC.

4057 Background: The postoperative recurrence and metastasis rate of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) remains high and prognosis is poor. PD-1 immune checkpoint inhibitors have shown efficacy in targeting advanced esophageal cancer. This phase II study aims to explore the efficacy and safety of concurrent chemoradiotherapy and immunotherapy for ESCC patients with oligometastatic recurrence after radical surgery. Methods: This phase II study enrolled ESCC patients from 3 hospitals in China, diagnosed oligometastatic recurrence after radical surgery. The 1st stage, with 10 patients enrolled, was designed to explore the safety level and the 2nd stage was to explore efficacy. The oligorecurrence is defined as progression occurring three months after the operation with no more than three metastatic regions. The local recurrence was defined as tumor bed or anastomotic recurrence. The regional lymph node recurrences were regarded as mediastinal region and celiac lymph, respectively. The distal recurrences were considered as supraclavicular, retroperitoneal region and other distal organs. All of the positive regional lymph nodes were collectively counted as one lesion if regional lymph node recurrences existed. Tisleizumab was delivered on D1,22. Nab-paclitaxel 150mg/m2 (starting on D2,23) and cisplatin, 75mg/m2(starting on D2-4,22-24) were administered for two cycles. The radiotherapy was delivered with 50.4-60Gy, 1.8-2Gy per fraction. After CRT, patients received Tisleizumab every 3 weeks for 3-6 months and 2-4 cycle consolidation chemotherapy. The primary endpoint was 1-year OS, the second endpoints were 1-year PFS, ORR and toxicities. Results: Between Jan 2021 and May 2023,50 patients were screened for enrolment and 44 patients met the eligibility criteria. The metastatic regions were made up by the local (15.9%),regional (47.7%), distal (13.6%) and mixed recurrence (22.7%). In the 1st stage, one patient had a grade-3 Immune-related erythra out of ten patients. All patients were delivered chemoradiotherapy, 36(81.8%) patients had completed two cycles of immunotherapy. The ORR rate was 84.1%. During concurrent chemoradiotherapy, the incidence of grade≥3 treatment-related adverse events was nausea (9.1%), vomit (4.5%), anorexia (4.5%), leukopenia (13.6%), hepatitis (2.3%), radiation esophagitis (1.4%), erythra (4.5%). There were 5 cases of Immune-related adverse, including 2 cases of erythra, 1 case of hypothyroidism, hepatitis, gastroenteritis, respectively. With the median follow-up time of 19 months (range:4-30 months), 1-year OS and PFS was 83.2% and 79.2%. The median OS and the median PFS were not reached. Conclusions: Concurrent chemoradiotherapy and immunotherapy yielded satisfactory 1-year OS rate and manageable toxicities in oligometastatic recurrence patients with ESCC after radical surgery. Clinical trial information: NCT04821765 .

Purpose: We constructed a prediction model to predict a 2-year locoregional recurrence based on the clinical features and radiomic features extracted from the machine learning method using computed tomography (CT) before definite chemoradiotherapy (dCRT) in locally advanced esophageal cancer. Patients and methods: A total of 264 patients (156 in Beijing, 87 in Tianjin, and 21 in Jiangsu) were included in this study. All those locally advanced esophageal cancer patients received definite radiotherapy and were randomly divided into five subgroups with a similar number and divided into training groups and validation groups by five cross-validations. The esophageal tumor and extratumoral esophagus were segmented to extract radiomic features from the gross tumor volume (GTV) drawn by radiation therapists before radiotherapy, and six clinical features associated with prognosis were added. T stage, N stage, M stage, total TNM stage, GTV, and GTVnd volume were included to construct a prediction model to predict the 2-year locoregional recurrence of patients after definitive radiotherapy. Results: A total of 264 patients were enrolled from August 2012 to April 2018, with a median age of 62 years and 81% were males. The 2-year locoregional recurrence rate was 52.6%, and the 2-year overall survival rate was 45.6%. About 66% of patients received concurrent chemotherapy. In total, we extracted 786 radiomic features from CT images and the Principal Component Analysis (PCA) method was used to screen out the maximum 30 features. Finally, the Support Vector Machine (SVM) method was used to construct the integrated prediction model combining radiomics and clinical features. In the five training groups for predicting locoregional recurrence, the mean value of C-index was 0.9841 (95%CI, 0.9809–0.9873), and in the five validation groups, the mean value was 0.744 (95%CI, 0.7437–0.7443). Conclusions: The integrated radiomics model could predict the 2-year locoregional recurrence after dCRT. The model showed promising results and could help guide treatment decisions by identifying high-risk patients and enabling strategies to prevent early recurrence.

Definitive chemoradiotherapy (dCRT) is the standard treatment for unresectable locally advanced esophageal cancer. However, this treatment is associated with substantial toxicity, and most malnourished or elderly patients are unable to complete this therapy. Therefore, there is a need for a more suitable radiotherapy combination regimen for this population. This study was aimed to evaluate the efficacy and safety of a combination regimen comprising chemotherapy with nimotuzumab and S-1 and concurrent radiotherapy for patients with fragile locally advanced esophageal cancer with a high Nutritional Risk Screening 2002 (NRS-2002) score.