Non-small-cell lung cancer with sensitive mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR) is highly responsive to EGFR tyrosine kinase inhibitors such as gefitinib, but little is known about how its efficacy and safety profile compares with that of standard chemotherapy.We randomly assigned 230 patients with metastatic, non-small-cell lung cancer and EGFR mutations who had not previously received chemotherapy to receive gefitinib or carboplatin-paclitaxel. The primary end point was progression-free survival; secondary end points included overall survival, response rate, and toxic effects.In the planned interim analysis of data for the first 200 patients, progression-free survival was significantly longer in the gefitinib group than in the standard-chemotherapy group (hazard ratio for death or disease progression with gefitinib, 0.36; P<0.001), resulting in early termination of the study. The gefitinib group had a significantly longer median progression-free survival (10.8 months, vs. 5.4 months in the chemotherapy group; hazard ratio, 0.30; 95% confidence interval, 0.22 to 0.41; P<0.001), as well as a higher response rate (73.7% vs. 30.7%, P<0.001). The median overall survival was 30.5 months in the gefitinib group and 23.6 months in the chemotherapy group (P=0.31). The most common adverse events in the gefitinib group were rash (71.1%) and elevated aminotransferase levels (55.3%), and in the chemotherapy group, neutropenia (77.0%), anemia (64.6%), appetite loss (56.6%), and sensory neuropathy (54.9%). One patient receiving gefitinib died from interstitial lung disease.First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer who were selected on the basis of EGFR mutations improved progression-free survival, with acceptable toxicity, as compared with standard chemotherapy. (UMIN-CTR number, C000000376.)

The receptor TIM-3 was initially identified as a negative regulator of T helper type 1 responses. Jinushi and colleagues now show it has high expression by tumor associated-dendritic cells, in which it perturbs immunogenic recognition of nucleic acids. The mechanisms by which tumor microenvironments modulate nucleic acid–mediated innate immunity remain unknown. Here we identify the receptor TIM-3 as key in circumventing the stimulatory effects of nucleic acids in tumor immunity. Tumor-associated dendritic cells (DCs) in mouse tumors and patients with cancer had high expression of TIM-3. DC-derived TIM-3 suppressed innate immune responses through the recognition of nucleic acids by Toll-like receptors and cytosolic sensors via a galectin-9-independent mechanism. In contrast, TIM-3 interacted with the alarmin HMGB1 to interfere with the recruitment of nucleic acids into DC endosomes and attenuated the therapeutic efficacy of DNA vaccination and chemotherapy by diminishing the immunogenicity of nucleic acids released from dying tumor cells. Our findings define a mechanism whereby tumor microenvironments suppress antitumor immunity mediated by nucleic acids.

B7-H1/PD-L1 (B7-H1) and B7-DC/PD-L2 (B7-DC) are ligands for the receptor PD-1, which is known to negatively regulate T-cell activation. In the present study, we investigated the expression of B7-H1 and B7-DC in tumor specimens of non-small cell lung cancer and their relationships with clinicopathological variables and postoperative survival. Furthermore, we examined the correlation between B7-H1 expression on tumor cells and the number of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) or PD-1 expression on TILs.The expression of B7-H1 and B7-DC in 52 surgically resected specimens of non-small cell lung cancer was evaluated immunohistochemically.Expression of B7-H1 and B7-DC was focally observed in all non-small cell lung cancer tumor specimens. No relationship was found between the expression of B7-H1 or B7-DC and clinicopathological variables or postoperative survival. However, in the same sections evaluated, significantly fewer TILs were identified in B7-H1-positive tumor regions than in B7-H1-negative tumor regions in a subset of five patients (P = 0.01). Moreover, the percentage of TILs expressing PD-1 was significantly lower in B7-H1-positive tumor regions than in B7-H1-negative tumor regions (P = 0.02).The expression of B7-H1 on tumor cells in local areas reciprocally correlated with the number of TILs, and this may contribute to negative regulation in antitumor immune responses in non-small cell lung cancer.

ABSTRACT

Background

 NEJ002 study, comparing gefitinib with carboplatin (CBDCA) and paclitaxel (PTX; Taxol) as the first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring an epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation, previously reported superiority of gefitinib over CBDCA/PTX on progression-free survival (PFS). Subsequent analysis was carried out mainly regarding overall survival (OS). 

Materials and methods

 For all 228 patients in NEJ002, survival data were updated in December, 2010. Detailed information regarding subsequent chemotherapy after the protocol treatment was also assessed retrospectively and the impact of some key drugs on OS was evaluated. 

Results

 The median survival time (MST) was 27.7 months for the gefitinib group, and was 26.6 months for the CBDCA/PTX group (HR, 0.887; P=0.483). The OS of patients who received platinum throughout their treatment (n=186) was not statistically different from that of patients who never received platinum (n=40). The MST of patients treated with gefitinib, platinum, and pemetrexed (PEM) or docetaxel (DOC, Taxotere; n=76) was around 3 years. 

Conclusions

 No significant difference in OS was observed between gefitinib and CBDCA/PTX in the NEJ002 study, probably due to a high crossover use of gefitinib in the CBDCA/PTX group. Considering the many benefits and the risk of missing an opportunity to use the most effective agent for EGFR-mutated NSCLC, the first-line gefitinib is strongly recommended.

Recent evidence has unveiled the critical role of tumor cells with stem cell activities in tumorigenicity and drug resistance, but how tumor microenvironments regulate cancer stem/initiating cells (CSCs) remains unknown. We clarified the role of tumor-associated macrophages (TAMs) and their downstream factor milk-fat globule-epidermal growth factor-VIII (MFG-E8) in the regulation of CSC activities. Bone marrow chimeric systems and adoptive cell transfers elucidated the importance of MFG-E8 from TAMs in conferring to CSCs with the ability to promote tumorigenicity and anticancer drug resistance. MFG-E8 mainly activates signal transducer and activator of transcription-3 (Stat3) and Sonic Hedgehog pathways in CSCs and further amplifies their anticancer drug resistance in cooperation with IL-6. Thus, the pharmacological targeting of key factors derived from tumor-associated inflammation provides a unique strategy to eradicate therapy-resistant tumors by manipulating CSC activities.

e14521 Background: The CD73/adenosine pathway, which converts extracellular ATP to adenosine, is emerging as a promising target for immunotherapy in various cancers. In the tumor microenvironment, hypoxia triggers upregulation of adenosine-activating molecules, including CD73, a membrane-anchored enzyme expressed on cancer cells. CD73 induces the expression of PD-1 and CTLA4, and all of this leads to immunosuppression. Therefore, we focused utilizing near-infrared photoimmunotherapy (NIR-PIT) to kill CD73-expressing cells and alleviate immunosuppression. NIR-PIT is an innovative cancer treatment approach which involves irradiating NIR light after the administrated antibody-photosensitizer conjugate binds to the target cells. Methods: In vitro, anti-CD73 antibody-IR700 conjugate was prepared and added to the CMT167 and LLC cell lines, which were irradiated with NIR light under a microscope. In vivo, a mouse model was established using the CMT167 cell line. The mice were divided into 6 groups: 1) NIR-PIT group against CD73; 2) anti-PD-1 antibody group; 3) combined treatment group of 1) and 2); 4) control group; 5) anti-CD73 antibody-IR700 conjugate group; and 6) near-infrared light irradiation group. Tumor volume and survival rate were compared among these groups. Additionally, after 2 weeks of treatment, tumors in the four groups 1) to 4) above were pathologically evaluated using two different AI-equipped software programs. Results: Microscope observation revealed that NIR-PIT induced immunogenic cell death of CD73-positive mouse lung cancer cell lines in vitro. In vivo, the effect of NIR-PIT on this mouse model was also demonstrated. Although previous studies have shown the efficacy of treatment with anti-CD73 antibodies, the present study compared the CD73-IR700 conjugate group to the NIR-PIT to CD73 group, and the latter group showed better therapeutic outcomes. Additionally, the combined treatment group displayed the highest anti-tumor efficacy in terms of survival and tumor volume. Pathological evaluation of the tumor interior showed a significant increase in tumor-infiltrating lymphocytes compared to the other groups. Additionally, the percentage of tumor cells was significantly reduced, while the percentage of stroma, including fibrous tissue, was significantly increased. In line with other studies that have already reported the additive effect of combination therapy with anti-CD73 antibodies and immune checkpoint inhibitors, the present study showed that the combination therapy resulted in further activation of immune cells and enhanced the therapeutic effect. Conclusions: CD73 represents a promising target for NIR-PIT, with potential for enhanced effectiveness when used in combination with immune checkpoint inhibitors.

Although carboplatin (CBDCA) is classified as a moderately emetogenic agent, the majority of guidelines recommend the use of a neurokinin-1 receptor antagonist in addition to a 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonist with dexamethasone (DEX) for CBDCA-containing chemotherapy because of its higher emetogenic risk. However, the additional efficacy of aprepitant (APR) in CBDCA-containing treatment remains controversial, and data on multiple-day treatments are limited. Etoposide (ETP) was administered on days 1–3 in the CBDCA + ETP regimen, and it is important to evaluate suitable antiemetic therapy for the regimen. Therefore, we evaluated the efficacy of additional APR in CBDCA + ETP. Patients were divided into two groups and retrospectively evaluated. One was the control group, which was prophylactically administered palonosetron (PALO) and DEX, and the other was the APR group, which received APR orally with PALO and DEX. The primary endpoint was complete response (CR) between the groups. The overall CR rates were 75.0 and 76.4% in the control and APR groups, respectively, with no significant difference (p = 1.00). In the acute phase, it was 88.9 and 97.2%, respectively, and 86.1 and 79.2% in the delayed phase, respectively, without significant differences (p = 0.10 and 0.38, respectively). The incidence and severity of nausea, vomiting, and anorexia were not significantly different between the two groups in the acute and delayed phases. Our findings suggest that combining APR with PALO and DEX does not improve the CR rate in CBDCA + ETP therapy.

3024 Background: Despite considerable strides in novel cancer treatments, disparities in access and care persist globally. This is particularly pronounced for rare cancers and among Asian patient cohorts, presenting a dual challenge. Methods: We conducted an analysis on clinical and biomarker data from the MASTER KEY Study, a multi-regional, prospective, observational precision oncology initiative encompassing 3,764 rare cancer patients across Asia. Clinical treatment and biomarker data, inclusive of DNA/RNA sequencing, were scrutinized to compare precision oncology adoption across various countries. Results: Within the Japanese cohort (3,268 patients), predominant rare cancer types included soft tissue sarcomas (22.0%), CNS/brain tumors (12.8%), and head and neck tumors (9.2%). The broader Asian cohort (496 patients) included soft tissue sarcomas (14.6%), liver/biliary tract tumors (14.4%), and head and neck tumors (13.8%), drawing patients from Malaysia, Korea, Taiwan, Philippines, Thailand, and Vietnam. Clinical trial participation for these rare cancers was notably higher in Taiwan (8.2%), followed by Japan (6.5%) and Malaysia (2.0%). The utilization of molecular target agents and/or immune checkpoint inhibitors was highest in Japan (20.3%), trailed by Taiwan (18.9%) and Korea (12.8%). DNA/RNA targeted sequencing data was available for 1,852 patients in Japan (56.7%) and 321 patients (64.7%) across the rest of Asia. 19.5% and 7.0% received on-target therapy in Japan and the rest of Asia, respectively. Notably, in Japan, patients harboring detectable targetable genes like BRAF V600E, BRCA1, and BRCA2 received BRAF/MEK inhibitors and PARP inhibitors at rates of 78.3%, 37.8%, and 25.0%, respectively, with varying response rates of 33.3%, 18.2%, and 20.2% each. Intriguingly, TP53 mutation acted as a negative predictor for response to BRAF/MEK inhibitors. Notably, no patients in the Asian cohort received BRAF/MEK inhibitors or PARP inhibitors despite the detection of these genes. Conclusions: The MASTER KEY Study demonstrates the feasibility of a prospective precision oncology platform, spotlighting rare cancers and enabling on-label targeted therapy as well as off-label targeted therapy for a subset of patients through trials. However, the broader Asian population outside Japan encounters heightened limitations in accessing precision oncology. Urgent expansion of clinical trials throughout Asia is crucial to effectively address the disparity that lies within Asian rare cancer patients.