The transforming growth factor βs (TGF-βs) are a group of multifunctional growth factors that inhibit cell cycle progression in many cell types. The TGF-β-induced cell cycle arrest has been partially attributed to the regulatory effects of TGF-β on both the levels and activities of the G₁ cyclins and their cyclin-dependent kinase partners. The ability of TGF-β to inhibit the activity of these kinase complexes derives in part from its regulatory effects on the cyclin-dependent kinase inhibitors, p21/WAF1/Cip1, p27^Kip1, and p15. Upon treatment of cells with TGF-β, these three inhibitors bind to and block the activities of specific cyclin-cyclin-dependent kinase complexes to cause cell cycle arrest. Little is known, however, on the mechanism through which TGF-β activates these cyclin-dependent kinase inhibitors. In the case of p21, TGF-β treatment leads to an increase in p21 mRNA. This increase in p21 mRNA is partly due to transcriptional activation of the p21 promoter by TGF-β. To further define the signaling pathways through which TGF-β induces p21, we have performed a detailed functional analysis on the p21 promoter. Through both deletion and mutation analysis of the p21 promoter, we have defined a 10-base pair sequence that is required for the activation of the p21 promoter by TGF-β. In addition, this sequence is sufficient to drive TGF-β-mediated transcription from a previously nonresponsive promoter. Preliminary gel shift assays demonstrate that this TGF-β responsive element binds specifically to several proteins in vitro. Two of these proteins are the transcription factors Sp-1 and Sp-3. These studies represent the initial steps toward defining the signaling pathways involved in TGF-β-mediated transcriptional activation of p21.

Transforming growth factor-β (TGF-β) signaling plays an important regulatory role during lung fibrogenesis. Smad3 was identified in the pathway for transducing TGF-β signals from the cell membrane to the nucleus. Using mice without Smad3 gene expression, we investigated whether Smad3 could regulate bleomycin-induced pulmonary fibrosis in vivo. Mice deficient in Smad3 demonstrated suppressed type I procollagen mRNA expression and reduced hydroxyproline content in the lungs compared with wild-type mice treated with bleomycin. Furthermore, loss of Smad3 greatly attenuated morphological fibrotic responses to bleomycin in the mouse lungs, suggesting that Smad3 is implicated in the pathogenesis of pulmonary fibrosis. These results show that Smad3 contributes to bleomycin-induced lung injury and that Smad3 may serve as a novel target for potential therapeutic treatment of lung fibrosis.

Despite recent advances in the understanding of the swine gut microbiome at different growth stages, a comprehensive longitudinal study of the lifetime (birth to market) dynamics of the swine gut microbiome is lacking.To fill in this gap of knowledge, we repeatedly collected a total of 273 rectal swabs from 18 pigs during lactation (day (d) 0, 11, 20), nursery (d 27, 33, 41, 50, 61), growing (d 76, 90, 104, 116), and finishing (d 130, 146, 159, 174) stages. DNA was extracted and subjected to sequencing with an Illumina Miseq sequencer targeting the V4 region of the 16S rRNA gene. Sequences were analyzed with the Deblur algorithm in the QIIME2 package. A total of 19 phyla were detected in the lifetime pig gut microbiome with Firmicutes and Bacteroidetes being the most abundant. Alpha diversity including community richness (e.g., number of observed features) and diversity (e.g., Shannon index) showed an overall increasing trend. Distinct shifts in microbiome structure along different growth stages were observed. LEfSe analysis revealed 91 bacterial features that are stage-specific. To validate these discoveries, we performed fecal microbiota transplantation (FMT) by inoculating weanling pigs with mature fecal microbiota from a growing stage pig. Similar stage-specific patterns in microbiome diversity and structures were also observed in both the FMT pigs and their littermates. Although FMT remarkably increased growth performance, it did not change the overall swine gut microbiome. Only a few taxa including those associated with Streptococcus and Clostridiaceae were enriched in the FMT pigs. These data, together with several other lines of evidence, indicate potential roles these taxa play in promoting animal growth performance. Diet, especially crude fiber from corn, was a major factor shaping the swine gut microbiome. The priority effect, i.e., the order and timing of species arrival, was more evident in the solid feed stages.The distinct stage-associated swine gut microbiome may be determined by the differences in diet and/or gut physiology at different growth stages. Our study provides insight into mechanisms governing gut microbiome succession and also underscores the importance of optimizing stage-specific probiotics aimed at improving animal health and production.

Abstract The high mortality of severe 2019 novel coronavirus disease (COVID-19) cases is mainly caused by acute respiratory distress syndrome (ARDS), which is characterized by increased permeability of the alveolar epithelial barriers, pulmonary edema and consequently inflammatory tissue damage. Some but not all patients showed full functional recovery after the devastating lung damage, and so far there is little knowledge about the lung repair process 1 . Here by analyzing the bronchoalveolar lavage fluid (BALF) of COVID-19 patients through single cell RNA-sequencing (scRNA-Seq), we found that in severe (or critical) cases, there is remarkable expansion of TM4SF1+ and KRT5+ lung progenitor cells. The two distinct populations of progenitor cells could play crucial roles in alveolar cell regeneration and epithelial barrier re-establishment, respectively. In order to understand the function of KRT5+ progenitors in vivo, we transplanted a single KRT5+ cell-derived cell population into damaged mouse lung. Time-course single-cell transcriptomic analysis showed that the transplanted KRT5+ progenitors could long-term engrafted into host lung and differentiate into HOPX+ OCLN+ alveolar barrier cell which restored the epithelial barrier and efficiently prevented inflammatory cell infiltration. Similar barrier cells were also identified in some COVID-19 patients with massive leukocyte infiltration. Altogether this work uncovered the mechanism that how various lung progenitor cells work in concert to prevent and replenish alveoli loss post severe SARS-CoV-2 infection.

Myo-inositol (MI) and D-chiro-inositol (DCI) are two paramount isomers of inositol, both vital in glucose and steroid metabolism. Deficits in MI, DCI or MI/DCI ratio are expressly concerned with several pathological process, whereas MI and DCI lack practical measurement for human specimen.

A recent study revealed the oncogenic role of box C/D small nucleolar RNA 52 (SNORD52) in hepatocellular carcinoma (HCC) by facilitating the aggressive phenotypes of hepatoma cells. However, the potential role of exosomal SNORD52 in macrophage polarization during HCC progression remains poorly understood. Exosomes were isolated from hepatoma cells. Western blotting and flow cytometry were performed to determine the levels of M2 macrophage polarization markers. SNORD52 expression was assessed using qRT-PCR. The levels of JAK2/STAT6 pathway-related proteins were analyzed using western blotting. SNORD52 was enriched in exosomes derived from hepatoma cells and in plasma samples from patients with HCC. Hepatoma cell-derived exosomal SNORD52 was internalized by THP-1 macrophages. SNORD52 overexpression increased the levels of M2 macrophage polarization markers and JAK2/STAT6 pathway-related proteins Additionally, hepatoma cell-derived exosomal SNORD52 interacted with the JAK2/STAT6 pathway to mediate M2 macrophage polarization. Our findings revealed that hepatoma cell-derived exosomal SNORD52 induces M2 macrophage polarization by activating the JAK2/STAT6 pathway.