1. The silent period evoked in the first dorsal interosseous (FDI) muscle after electrical and magnetic transcranial stimulation (TCS), electrical stimulation of the cervicomedullary junction and ulnar nerve stimulation was studied in ten healthy subjects. 2. With maximum‐intensity shocks, the average duration of the silent period was 200 ms after electrical TCS, 300 ms after magnetic TCS, 43 ms after stimulation at the cervicomedullary junction and 100 ms after peripheral nerve stimulation. 3. The duration of the silent period, the amplitude of the motor‐evoked potential, and the twitch force produced in the muscle were compared at increasing intensities of magnetic TCS. When the stimulus strength was increased from 30 to 70% of the stimulator output, the duration of the silent period lengthened as the amplitude of the motor potential and force of the muscle twitch increased. At 70 to 100% of the output, the amplitude of the motor potential and force of the muscle twitch saturated, whereas the duration of the silent period continued to increase. 4. Proximal arm muscle twitches induced by direct electrical stimulation of the biceps and extensor wrist muscles produced no inhibition of voluntary activity in the contracting FDI muscle. 5. The level of background activation had no effect on the duration of the silent period recorded in the FDI muscle after magnetic TCS. 6. Corticomotoneurone excitability after TCS was studied by means of a single magnetic conditioning shock and a test stimulus consisting either of one single magnetic shock or single and double electrical shocks (interstimulus interval 1.8 ms) in the relaxed muscle. A conditioning magnetic shock completely suppressed the response evoked by a second magnetic shock, reduced the size of the response evoked by a single electrical shock but did not affect the response evoked by double electrical shocks. Inhibition of the test magnetic shock was also present during muscle contraction. 7. Our findings indicate that the first 50 ms of the silent period after TCS are produced mainly by spinal mechanisms such as after‐hyperpolarization and recurrent inhibition of the spinal motoneurones. If descending inhibitory fibres contribute, their contribution is small. Changes in proprioceptive input probably have a minor influence. From 50 ms onwards the silent period is produced mainly by cortical inhibitory mechanisms.

DIRECT currents (DC) applied directly to central nervous system structures produce substantial and long-lasting effects in animal experiments. We tested the functional effects of very weak scalp DC (< 0.5 mA, 7 s) on the human motor cortex by assessing the changes in motor potentials evoked by transcranial magnetic brain stimulation. We performed four different experiments in 15 healthy volunteers. Our findings led to the conclusion that such weak (< 0.5 mA) anodal scalp DC, alternated with a cathodal DC, significantly depresses the excitability of the human motor cortex, providing evidence that a small electric field crosses the skull and influences the brain. A possible mechanism of action of scalp DC is the hyperpolarization of the superficial excitatory interneurones in the human motor cortex.

The pathophysiology of reflexes mediated by the fifth and seventh cranial nerves has been studied in 16 patients with blepharospasm and oromandibular dystonia compared with normal age-matched subjects. The EMG activity of the dystonic spasms in the periocular and jaw muscles was similar to that described in other muscles in patients with generalized torsion dystonia. The latency of the R1 and R2 components of the blink reflex and of the corneal reflex was normal. However, the amplitude and the duration of the R1 and R2 and the duration of the corneal reflex were increased. In some patients the R1 component was also present on the side contralateral to the stimulus, while in normal subjects it was present only on the ipsilateral side. The excitability cycle of recovery of the R2 component of the blink reflex after a prior conditioning shock was enhanced in the patients. There were no EEG potentials preceding blepharospasms in the patients, although a Bereitschaftspotential was seen beginning some 500 ms prior to voluntary blinks in the same individuals. Exteroceptive suppression in the contracting masseter and orbicularis oculi muscles was absent in 40 to 50 per cent of the patients. The jaw jerk was present in all the patients with normal latency. These results indicate that the neuronal arcs of the facial reflexes in blepharospasm and oromandibular dystonia are normal. However, there is an abnormal excitatory drive, perhaps from the basal ganglia, to the facial motoneurons and the interneurons which mediate the facial reflexes in the brainstem.

Abstract Background Transcranial magnetic stimulation‐electroencephalography (TMS‐EEG) has demonstrated decreased excitability in the primary motor cortex (M1) and increased excitability in the pre‐supplementary motor area (pre‐SMA) in moderate‐advanced Parkinson's disease (PD). Objectives The aim was to investigate whether these abnormalities are evident from the early stages of the disease, their behavioral correlates, and relationship to cortico‐subcortical connections. Methods Twenty‐eight early, drug‐naive (de novo) PD patients and 28 healthy controls (HCs) underwent TMS‐EEG to record TMS‐evoked potentials (TEPs) from the primary motor cortex (M1) and the pre‐SMA, kinematic recording of finger‐tapping movements, and a 3T‐MRI (magnetic resonance imaging) scan to obtain diffusion tensor imaging (DTI) reconstruction of white matter (WM) tracts connecting M1 to the ventral lateral anterior thalamic nucleus and pre‐SMA to the anterior putamen. Results We found reduced M1 TEP P30 amplitude in de novo PD patients compared to HCs and similar pre‐SMA TEP N40 amplitude between groups. PD patients exhibited smaller amplitude and slower velocity in finger‐tapping movements and altered structural integrity in WM tracts of interest, although these changes did not correlate with TEPs. Conclusions M1 hypoexcitability is a characteristic of PD from early phases and may be a marker of the parkinsonian state. Pre‐SMA hyperexcitability is not evident in early PD and possibly emerges at later stages of the disease. © 2024 The Author(s). Movement Disorders published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society.

Abstract Increasing evidence suggests that the cerebellum may have a role in the pathophysiology of Parkinson’s disease (PD). Hence, the scope of this study was to investigate whether there are structural and functional alterations of the cerebellum and whether they correlate with motor and non-motor symptoms in early PD patients. Seventy-six patients with early PD and thirty-one age and sex-matched healthy subjects (HS) were enrolled and underwent a 3 T magnetic resonance imaging (MRI) protocol. The following MRI analyses were performed: (1) volumes of 5 cerebellar regions of interest (sensorimotor and cognitive cerebellum, dentate, interposed, and fastigial nuclei); (2) microstructural integrity of the cerebellar white matter connections (inferior, middle, and superior cerebellar peduncles); (3) functional connectivity at rest of the 5 regions of interest already described in point 1 with the rest of brain. Compared to controls, early PD patients showed a significant decrease in gray matter volume of the dentate, interposed and fastigial nuclei, bilaterally. They also showed abnormal, bilateral white matter microstructural integrity in all 3 cerebellar peduncles. Functional connectivity of the 5 cerebellar regions of interest with several areas in the midbrain, basal ganglia and cerebral cortex was altered. Finally, there was a positive correlation between abnormal functional connectivity of the fastigial nucleus with the volume of the nucleus itself and a negative correlation with axial symptoms severity. Our results showed that structural and functional alterations of the cerebellum are present in PD patients and these changes contribute to the pathophysiology of PD in the early phase.

Abstract Background In Parkinson's Disease (PD), upper limb tremor during walking (TW) is observed and clinical observations suggest it may represent a variant of rest tremor. However, its neurophysiological characteristics remain unexplored. Objectives This study compared the neurophysiological features of TW with other PD tremors and tested whether TW arises from reduced ipsilateral arm swing. Methods Inertial measurement units were used to measure frequency and amplitude of tremors and arm swing during walking in 25 PD patients. Results TW shared a similar frequency with rest and re‐emergent tremor (RET) but showed significantly greater amplitude. A positive correlation was observed between the amplitude and frequency of TW with those of rest and RET on the same side. TW distribution was unrelated to reduced arm swing during walking, suggesting TW is not due to decreased ipsilateral arm movement. Conclusions These findings suggest that walking may act as a provocation maneuver, triggering rest tremor.

Metabotropic glutamate (mGlu) receptors are candidate drug targets for therapeutic intervention in Parkinson's disease (PD). Here we focused on mGlu3, a receptor subtype involved in synaptic regulation and neuroinflammation. mGlu3−/− mice showed an enhanced nigro-striatal damage and microglial activation in response to 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). Expression of genes encoding anti-inflammatory proteins and neuroprotective factors was reduced in the striatum of MPTP-treated mGlu3−/− mice. We also examined polymorphic variants of GRM3 (the mGlu3 receptor encoding gene) in 723 PD patients and 826 healthy controls. Two GRM3 haplotypes were associated with PD, and gene variants correlated with motor and non-motor signs. Interestingly, PD patients carrying each of the two haplotypes showed an impaired cortical plasticity in the paired associated stimulation paradigm of magnetic transcranial stimulation. These findings suggest that mGlu3 receptors are neuroprotective in mouse models of parkinsonism and shape mechanisms of cortical plasticity in PD.