Rationale: Various treatments are available for treating hepatocellular carcinoma (HCC). Among HCC, Vp4 portal vein tumor thrombosis (PVTT) has a poor prognosis. There have been reports of treatment with molecularly targeted agents in combination with hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) and radiotherapy (RT) in HCC patients with Vp4 PVTT, but none with atezolizumab, the immune checkpoint inhibitor. Here, we present cases of unresectable HCC with Vp4 PVTT that were treated with the combination atezolizumab and bevacizumab (Atezo + Bev) after HAIC and RT. The purpose and significance of this study are to research the usefulness to precede HAIC and RT in the treatment of HCC with immune checkpoint inhibitors. Patient concerns: Sixty-six-year-old man, 74-year-old man, 83-year-old man, 69-year-old man, 62-year-old man, and 85-year-old woman were diagnosed with HCC with Vp4 PVTT. Diagnosis: Cirrhosis was classified as Child-Pugh class A or B. HCC was diagnosed as TNM stage IVa or IVb. Interventions: RT for PVTT was performed the same day or the day after HAIC. Atezo + Bev was started at least 1 week after RT was completed. Outcomes: Death was confirmed in 4 of the 6 patients; the median overall survival time was not reached. The survival times of the 4 patients were 18.7, 12.5, 5.1, and 1.7 months. Based on the modified response evaluation criteria in solid tumors criteria, the objective response rate of patients with best tumor response to Atezo + Bev therapy was 66.7%, and that of patients with best response of PVVT to Atezo + Bev was 66.7%. Lessons: These cases showed that in HCC with Vp4 PVTT, HAIC, and RT before Atezo + Bev may be useful to prolong survival.

Abstract Aim When evaluating response to immune checkpoint inhibitor therapy, the tumor sometimes initially swells before shrinking and ultimately responding, also called pseudo‐progression. In this study, we analyzed whether tumor markers were useful for reflecting the treatment response. Methods Thirty‐three patients who were treated with durvalumab plus tremelimumab combination therapy (Dur + Tre) were enrolled. Their functional reserve was Child–Pugh grade A. Their tumor markers α‐fetoprotein (AFP), des‐γ‐carboxy prothrombin (DCP), or AFP‐Lectin 3 fraction (AFP‐L3) were positive. Tumor markers were evaluated before treatment and at 1, 4, and 8 weeks after the start of treatment. The first radiological evaluation was carried out at 4 weeks and the second evaluation at 8–12 weeks. The responders included those with complete response and partial response and the nonresponders included those with stable disease (SD) and progression disease at best response evaluated by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. Results In the responder group, the change ratio of AFP, DCP, and AFP‐L3 specifically decreased at 8 weeks. In the nonresponder group, the change ratio of DCP specifically increased at 4 weeks. The optimal cut‐off value to divide responders and nonresponders at 4 weeks was approximately −40%. The ratio of responders was 72.7% in the patients whose AFP or DCP decreased over 40% at 4 weeks. Conclusions The change in tumor markers is a more useful predicter of tumor response to Dur + Tre than imaging evaluation alone.

The efficacy and safety of immune-checkpoint inhibitors (ICI) for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma are known. We explored ICI rechallenges with direct switching from 1 ICI regimen to another. This retrospective study included 16 patients who received atezolizumab–bevacizumab (Atezo+Bev) and durvalumab–tremelimumab (Dur+Tre) as the first-line and second-line combination therapy, respectively, at Hiroshima University Hospital. The radiological response and adverse event were evaluated in all patients. Of the 16 patients, 12 were male, and the median age at Atezo+Bev induction was 71 years. The reasons for medication changes were disease progression in 11 patients and adverse events in 5 patients. With Atezo+Bev and Dur+Tre initiation, the Barcelona-Clinic Liver-Cancer stage (A/B/C) progressed in 9/6/3 and 3/4/9 patients and the Child–Pugh classification (A/B/C) progressed in 12/4/0 and 9/6/3 patients, respectively. The disease control rate and overall response rate of Atezo+Bev were 87.5% and 58.3%, respectively, and of Dur+Tre were 62.5% and 0%, respectively. The most common immune-related adverse event in both the Atezo+Bev and Dur+Tre groups was colitis; 3 of the 5 patients with colitis on Atezo+Bev treatment had colitis with Dur+Tre, and 2 had exacerbations. Regarding liver function, ALBI score significantly decreased during Atezo+Bev, but not Dur+Tre, treatment. In patients with colitis following Atezo+Bev, subsequent Dur+Tre treatment may induce colitis recurrence or exacerbation. For immune-related adverse events other than colitis, Dur+Tre could provide relatively safe disease control while maintaining liver function.

Cross-sectional analyses using liver tissue from chronic hepatitis B patients make it difficult to exclude the influence of host immune responses. In this study, we performed next-generation sequencing using the livers of hepatitis B virus (HBV)-infected uPA/SCID mice with humanized livers before and after antiviral therapy (AVT) with entecavir and pegylated interferon, and then performed a comparative transcriptome analysis of gene expression alteration. After HBV infection, the expression of genes involved in multiple pathways was significantly altered in the HBV-infected livers. After AVT, the levels of 37 out of 89 genes downregulated by HBV infection were restored, and 54 of 157 genes upregulated by HBV infection were suppressed. Interestingly, genes associated with hypoxia and KRAS signaling were included among the 54 genes upregulated by HBV infection and downregulated by AVT. Several genes associated with cell growth or carcinogenesis via hypoxia and KRAS signaling were significantly downregulated by AVT, with a potential application for the suppression of hepato-carcinogenesis.

Abstract Aim Shear wave (SW) elastography is used to evaluate metabolic dysfunction‐associated steatotic liver disease (MASLD) pathophysiology. Increased elasticity due to fibrosis and increased viscosity due to necrosis and inflammation affect SW. Assessing fibrosis, the most prognostically relevant pathology, is critical. Viscosity is evaluated using the dispersion slope (DS); however, cut‐off values that affect SW values are unclear. We compared the ultrasound imaging parameters (SW for viscoelasticity; DS for viscosity) with pathological findings. Methods Patients ( n = 159) who underwent liver biopsy and SW and DS assessments at our hospital were included. Fibrosis stage and inflammation grade cut‐off values were calculated from SW, DS, and liver biopsy results using receiver operating characteristic curves. Cases in which liver biopsy results were inconsistent with SW results were used to determine the effect of viscosity on SW values. DS was examined in the Correct and Incorrect Diagnosis groups, which were categorized based on the concordance between SW and liver biopsy results. Dispersion slope cut‐off values between the two groups were calculated. Results Fibrosis stage cut‐off values by SW (m/s) were: ≥F2, 1.62; ≥F3, 1.74; and F4, 1.97. Inflammation grade cut‐off values by DS (m/s/kHz) were: ≥A1, 11.6; ≥A2, 14.5; and A3, 16.1. The Correct/Incorrect Diagnosis groups had 25/70 patients. The DS cut‐off value for both groups was 13.2 m/s/kHz. Conclusions Shear wave and DS are useful for evaluating liver fibrosis and inflammation in MASLD. For DS > 13.2 m/s/kHz, SW may be affected by the increased viscosity owing to inflammation. In such patients, caution should be used when determining/interpreting values.

Abstract Background This study aims to identify biomarkers for treatment response of atezolizumab plus bevacizumab (Atezo+Bev) in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Methods 96 patients who received Atezo+Bev or lenvatinib as a first-line systemic therapy were enrolled as the training group after propensity score matching (PSM), and 42 patients treated with Atezo+Bev were enrolled as the validation group. 17 serum cytokines were measured by Luminex multiplex assay at the start of treatment. For further assessment of the association between cytokine levels and the tumor microenvironment (TME), immunohistochemistry (IHC) was performed on pre-treatment liver biopsy specimens. Results In the derivation set, multivariate analysis identified elevated IL-6 as an independent risk factor in the Atezo+Bev group (HR 5.80: p<0.01), but not in the lenvatinib group; in a subset analysis of patients with low IL-6, PFS was longer in the Atezo+Bev training group than in the lenvatinib group ( p = 0.02). A validation study also showed a significantly longer prognosis in the low IL-6 group for both PFS ( p = 0.0001) and OS ( p = 0.03). Serum IL-6 had a positive correlation with tumor IL-6 expression ( ρ = 0.56, p < 0.0001) and an inverse correlation with the CD8/CD163-positive cell count ratio ( ρ = −0.4, p < 0.01). Conclusion Serum IL-6 levels are thought to be involved in the suppression of tumor immunity and are useful in predicting the therapeutic effect of Atezo+Bev treatment.