Being the largest lymphatic organ in the body, the spleen also constantly controls the quality of red blood cells (RBCs) in circulation through its two major filtration components, namely interendothelial slits (IES) and red pulp macrophages. In contrast to the extensive studies in understanding the filtration function of IES, there are relatively fewer works on investigating how the splenic macrophages retain the aged and diseased RBCs, i.e., RBCs in sickle cell disease (SCD). Herein, we perform a computational study informed by companion experiments to quantify the dynamics of RBCs captured and retained by the macrophages. We first calibrate the parameters in the computational model based on microfluidic experimental measurements for sickle RBCs under normoxia and hypoxia, as those parameters are not available in the literature. Next, we quantify the impact of a set of key factors that are expected to dictate the RBC retention by the macrophages in the spleen, namely, blood flow conditions, RBC aggregation, hematocrit, RBC morphology, and oxygen levels. Our simulation results show that hypoxic conditions could enhance the adhesion between the sickle RBCs and macrophages. This, in turn, increases the retention of RBCs by as much as five-fold, which could be a possible cause of RBC congestion in the spleen of patients with SCD. Our study on the impact of RBC aggregation illustrates a 'clustering effect', where multiple RBCs in one aggregate can make contact and adhere to the macrophages, leading to a higher retention rate than that resulting from RBC-macrophage pair interactions. Our simulations of sickle RBCs flowing past macrophages for a range of blood flow velocities indicate that the increased blood velocity could quickly attenuate the function of the red pulp macrophages on detaining aged or diseased RBCs, thereby providing a possible rationale for the slow blood flow in the open circulation of the spleen. Furthermore, we quantify the impact of RBC morphology on their tendency to be retained by the macrophages. We find that the sickle and granular-shaped RBCs are more likely to be filtered by macrophages in the spleen. This finding is consistent with the observation of low percentages of these two forms of sickle RBCs in the blood smear of SCD patients. Taken together, our experimental and simulation results aid in our quantitative understanding of the function of splenic macrophages in retaining the diseased RBCs and provide an opportunity to combine such knowledge with the current knowledge of the interaction between IES and traversing RBCs to apprehend the complete filtration function of the spleen in SCD.

The biomechanical properties of blood clots, which are dictated by their compositions and micro-structures, play a critical role in determining their fates, i.e., occlusion, persistency, or embolization in the human circulatory system. While numerous constitutive models have emerged to describe the biomechanics of blood clots, most of these models have primarily focused on the macroscopic deformation of the clots and the resultant strain-stress correlations without depicting the microscopic contributions from their structural components, such as fibrin fibers, fibrin network and red blood cells. This work addresses the gap in current scientific understanding by quantifying how changes in the microstructure of blood clots affect its mechanical responses under different external stresses. We leverage our previous published work to develop a hyperelastic potential model for blood clots, which incorporates six distinct strain-energy components to describe the alignment of fibers, the entropic and enthalpic stretching of fibrin fibers, the buckling of these fibers, clot densification, and clot jamming. These strain-energy components are represented by a combination of simple harmonic oscillators, one-sided harmonic potentials, and a Gaussian potential. The proposed model, which is C0, C1, and C2 continuous with a total of 13 parameters, has been validated against three data sets: 1) fibrin clot in tension, 2) blood clot in compression, and 3) blood clots in shear, demonstrating its robustness. Subsequent simulations of a microscopic blood clot model are performed to uncover mechanistic correlations for a majority of the hyperelastic potential's stiffness/strain parameters. Our results show that only one proposed term concerning fiber buckling needs further refinement, while the remaining five strain-energy terms appear to describe precisely what they were intended to. In summary, the proposed model provides insight into the behavior of thromboembolisms and assistance in computer-aided design of surgical tools and interventions such as thrombectomy.

Abstract Aortic dissection is a pathology that manifests due to micro-structural defects in the aortic wall. Blood enters the damaged wall through an intimal tear, thereby creating a so-called false lumen and exposing the blood to thrombogenic intramural constituents such as collagen. The natural history of this acute vascular injury thus depends, in part, on thrombus formation, maturation, and possible healing within the false lumen. A key question is: Why do some false lumens thrombose completely while other thrombose partially or little at all? An ability to predict the location and extent of thrombus in subjects with dissection could contribute significantly to clinical decision-making, including interventional design. We develop, for the first time, a data-driven particle-continuum model for thrombus formation in a murine model of aortic dissection. In the proposed model, we simulate a final-value problem in lieu of the original initial-value problem with significantly fewer particles that may grow in size upon activation, representing the local concentration of blood-borne species. Numerical results confirm that geometry and local hemodynamics play significant roles in the acute progression of thrombus. Despite geometrical differences between murine and human dissections, mouse models can provide considerable insight and have gained in popularity owing to their reproducibility. Our results for three classes of geometrically different false lumens show that thrombus forms and extends to a greater extent in regions with lower bulk shear rates. Dense thrombi are less likely to form in high-shear zones and in the presence of strong vortices. The present data-driven study suggests that the proposed model is robust and can be employed to assess thrombus formation in human aortic dissections.

Abstract The spleen constantly clears altered red blood cells (RBCs) from the circulation, tuning the balance between RBC formation (erythropoiesis) and removal. The retention and elimination of RBCs occur predominantly in the open circulation of the spleen, where RBCs must cross submicron-wide inter-endothelial slits (IES). Several experimental and computational studies have illustrated the role of IES in filtrating the biomechanically and morphologically altered RBCs based on a rigid wall assumption. However, these studies also reported that when the size of IES is close to the lower end of clinically observed sizes (less than 0.5 μ m), an unphysiologically large pressure difference across the IES is required to drive the passage of normal RBCs, sparking debates on the feasibility of the rigid wall assumption. In this work, we perform a computational investigation based on dissipative particle dynamics (DPD) to explore the impact of the deformability of IES on the filtration function of the spleen. We simulate two deformable IES models, namely the passive model and the active model. In the passive model, we implement the worm-like string model to depict the IES’s deformation as it interacts with blood plasma and allows RBC to traverse. In contrast, the active model involved regulating the IES deformation based on the local pressure surrounding the slit. To demonstrate the validity of the deformable model, we simulate the filtration of RBCs with varied size and stiffness by IES under three scenarios: 1) a single RBC traversing a single slit; 2) a suspension of RBCs traversing an array of slits, mimicking in vitro spleen-on-a-chip experiments; 3) RBC suspension passing through the 3D spleen filtration unit known as ‘the splenon’. Our simulation results of RBC passing through a single slit show that the deformable IES model offers more accurate predictions of the critical cell surface area to volume ratio that dictate the removal of aged RBCs from circulation compared to prior rigid-wall models. Our biophysical models of the spleen-on-a-chip indicates a hierarchy of filtration function stringency: rigid model > passive model > active model, providing a possible explanation of why the spleen-on-a-chip could overestimate the filtration function of IES. We also illustrate that the biophysical model of ‘the splenon’ enables us to replicate the ex vivo experiments involving spleen filtration of malaria-infected RBCs. Taken together, our simulation findings indicate that the deformable IES model could serve as a mesoscopic representation of spleen filtration function closer to physiological reality, addressing questions beyond the scope of current experimental and computational models and enhancing our understanding of the fundamental flow dynamics and mechanical clearance processes within in the human spleen.