Background & Aims: Liver X receptor (LXR) is known to promote hepatic lipogenesis by activating the lipogenic transcriptional factor sterol regulatory element-binding protein (Srebp). Pregnane X receptor (PXR), a previously known "xenobiotic receptor," could mediate a Srebp-independent lipogenic pathway by activating the free fatty acid uptake transporter Cd36. The goal of this study is to investigate further the role of Cd36 in hepatic steatosis. Methods: Wild-type, LXR transgenic, PXR transgenic, and Cd36 null mice were used to study the regulation of Cd36 and other hepatic lipogenic genes and the implication of this regulation in hepatic steatosis. Promoter sequences of Cd36 and peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) γ were cloned, and their respective regulation by LXR and PXR was investigated by combinations of receptor-DNA binding and reporter gene assays. Results: We showed that genetic (transgene) or pharmacologic (ligands) activation of LXR induced Cd36. Promoter analysis established Cd36 as a novel transcription target of LXRα. Moreover, the hepatic steatosis induced by LXR agonists was largely abolished in Cd36 null mice. We also showed that PPARγ, a positive regulator of Cd36, is a transcriptional target of PXR, suggesting that PXR can regulate Cd36 directly or through its activation of PPARγ. Interestingly, both LXR-mediated Cd36 regulation and PXR-mediated PPARγ regulation are liver specific. Conclusions: We conclude that Cd36 is a shared target of LXR, PXR, and PPARγ. The network of CD36 regulation by LXR, PXR, and PPARγ establishes this free fatty acid transporter as a common target of orphan nuclear receptors in their mediation of lipid homeostasis.

Hypercortisolemia and glucocorticoid treatment cause elevated level of circulating free fatty acids (FFAs). The basis of this phenomenon has long been linked to the effect of glucocorticoids permitting and enhancing the adipose lipolysis response to various hormones. In this study, we demonstrate that glucocorticoids directly stimulate lipolysis in rat primary adipocytes in a dose- and time-responsive manner; this lipolytic action was attenuated by treatment with the glucocorticoid antagonist RU486. Dexamethasone down-regulates mRNA and protein levels of cyclic-nucleotide phosphodiesterase 3B, thereby elevating cellular cAMP production and activating protein kinase A (PKA). On inhibition of PKA but not other kinases, the lipolysis response ceases. Furthermore, dexamethasone induces phosphorylation and down-regulation of perilipin, a lipid droplet-associating protein that modulates lipolysis; this effect is restored by RU486 or PKA inhibitor H89. Dexamethasone up-regulates mRNA and protein levels of hormone-sensitive lipase (HSL) and adipose triglyceride lipase; these effects, parallel to increased lipolysis, are attenuated by RU486 or actinomycin D. Phosphorylation at Ser-563 and Ser-660 residues of HSL and activity of cellular lipases are elevated on dexamethasone stimulation but abrogated by the coaddition of H89. However, dexamethasone does not induce HSL translocation to the lipid droplet surface in differentiated adipocytes. We show that elevated FFA concentration in plasma is associated with increased lipase activity and lipolysis in vivo in adipose tissues of dexamethasone-treated rats. Therefore, the lipolytic action of glucocorticoids liberates FFA efflux from adipocytes to the bloodstream, which could be a cellular basis of systemic FFA elevation in response to glucocorticoid challenge.

Background & Aims

 The aryl hydrocarbon receptor (AhR) also known as the dioxin receptor or xenobiotic receptor is a member of the basic helix-loop-helix/period AhR nuclear translocator single minded family. The goal of this study was to determine the endobiotic role of AhR in hepatic steatosis. 

Methods

 Wild-type, constitutively activated AhR transgenic, AhR null and CD36/fatty acid translocase null mice were used to investigate the role of AhR in steatosis and the involvement of CD36 in the steatotic effect of AhR. The promoters of the mouse and human CD36 genes were cloned and their regulation by AhR was analyzed. 

Results

 Activation of AhR induced spontaneous hepatic steatosis characterized by the accumulation of triglycerides. The steatotic effect of AhR likely is owing to the combined up-regulation of CD36 and fatty acid transport proteins, suppression of fatty acid oxidation, inhibition of hepatic export of triglycerides, increase in peripheral fat mobilization, and increased hepatic oxidative stress. Promoter analysis established CD36 as a novel transcriptional target of AhR. Activation of AhR in liver cells induced CD36 gene expression and enhanced fatty acid uptake. The steatotic effect of an AhR agonist was inhibited in CD36^−/− mice. 

Conclusions

 Our study reveals a novel link between AhR-induced steatosis and the expression of CD36. Industrial or military exposures to dioxin and related compounds have been linked to increased prevalence of fatty liver in human beings. Results from this study may help to establish AhR and its target CD36 as novel therapeutic and preventive targets for fatty liver disease.