Abstract Background Chemoradiotherapy (CRT) with high-dose cisplatin (CDDP) is the standard treatment for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Although dosing is based on body surface area (BSA), some patients experience CDDP-related adverse events (AEs). We aimed to evaluate the impact of relative CDDP dose to skeletal muscle mass (SMM) on chemotherapy-associated AEs in patients with HNSCC undergoing CRT with high-dose CDDP. Materials and Methods We retrospectively analyzed data of patients who underwent CRT with high-dose CDDP (80-100 mg/m2, triweekly) between 2010 and 2023. SMM was measured as the cross-sectional muscle area at the third cervical vertebra (C3-SMM) using computed tomography; the skeletal muscle index (SMI) was defined as SMM normalized by squared height. The CDDP index was defined as the prescribed CDDP dose divided by SMI. CDDP-related AEs were assessed during the first cycle using Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0. Results Overall, 306 patients were identified. The CDDP index cutoff value best associated with grade ≥ 3 AEs was 10.312. Grade ≥ 3 hematological toxicities exhibited stronger association with high CDDP index value than with low CDDP index value (26.9% vs 16.3%, P = .033). Multivariate analysis revealed that high CDDP index value and creatinine clearance < 70 mL/minute were predictive factors for grade ≥ 3 AEs (odds ratio [OR] 2.55, P = .008; OR 3.68, P = .002, respectively). Conclusion The CDDP index based on C3-SMM was an independent predictive factor for grade ≥ 3 CDDP-related AEs. C3-SMM is potentially more useful than BSA for determining the optimal CDDP dose in patients with HNSCC.

Cancer cachexia is characterized by the loss of body weight (BW) and anorexia. Anamorelin (ANAM) is a selective ghrelin receptor agonist with appetite-enhancing anabolic action. The ONO-7643-05 trial demonstrated that ANAM increased lean body mass and improved anorexia in a Japanese population. However, the clinical outcomes of patients on ANAM have not yet been reported. We investigated the clinical outcomes of patients with unresectable, advanced, or recurrent gastrointestinal cancer (colorectal, gastric, or pancreatic cancer) who were treated with ANAM between April 2017 and August 2022. Cachexia was defined as the presence of anorexia and a loss of ≥ 5% of BW within 6 months. To evaluate the response to ANAM, the patients who had discontinued ANAM within 3 weeks were excluded. Response to ANAM was defined as maintenance of or increase in BW and improved appetite from baseline at every 3-week evaluation. We also collected data on the reasons for the discontinuation of ANAM and the correlation between clinical factors and ANAM response. Safety analysis of ANAM was performed for all patients who received ANAM. Seventy-four patients were included in this study (49 males and 25 females), with a median age of 67.1 years (range, 36–83). The primary tumors were colorectal cancer in 27 (36.5%), gastric cancer in 20 (27.0%), and pancreatic cancer in 27 (36.5%). The Eastern Cooperative Oncology Group performance status was 0 in 10 (13.5%), 1 in 44 (59.5%), and ≥ 2 in 20 (27.0%). The number of previous chemotherapy regimens was 0 in 20 (27.0%), 1 in 22 (29.7%), and ≥ 2 in 32 (43.2%). ANAM was discontinued within 3 weeks in 28 patients for the following reasons: low-grade (grade 1 or 2) adverse events in 15 patients, ileus in three, grade 3 fatigue in one, progressive disease in one, censored follow-up in six, and unknown reasons in three. The proportion of ANAM responders was 63.6% (95% confidence interval, 47.8–77.6%). Among baseline characteristics, age ≥ 75 attenuated the ANAM response (p = 0.03). ANAM responders showed better disease control with chemotherapy than non-responders (75.0% vs. 37.5%, p = 0.02). ANAM may improve the outcomes of patients with gastrointestinal cancer cachexia in clinical practice.

4021 Background: We previously identified IL33 as a determinant of treatment resistance of cancer using mouse tumor models and clinical samples. We showed that upon receiving treatment stress with immune checkpoint inhibitors, IL33+ tumor cells release IL33, which systemically expands immunoregulatory ST2+ cells (ILC2, mast cells [MCs], MDSCs, and Tregs) that facilitate tumor progression and metastasis directly and indirectly through induction of immune dysfunction, leading to refractory cancer. However, the clinical relevancy of targeting the IL33-ST2 axis in anti-PD1 therapy remains to be determined. Methods: We collected peripheral blood and biopsy tumor tissues from 96 patients with advanced gastric cancer before and after nivolumab monotherapy in the WJOG10417GTR study according to the protocol (No. 2017-473) approved by the IRB. Serum IL33 was measured by ELISA, peripheral blood cells were analyzed by flow cytometry for ST2+ cell populations, and tumor tissues were analyzed by RNA sequencing for il33 gene expression. Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were compared between high/low groups divided by the cutoff value determined by visually assessing the continuous trend and change point of log hazard ratios obtained by applying penalized splines to each marker. Results: The high tumor il33 levels at post-treatment were significantly associated with worse prognosis as compared to the low levels (median PFS [mPFS] 54.5 vs 104 days, HR = 3.539, P = 0.002; median OS [mOS] 196 vs 418 days, HR = 2.659, P = 0.014), albeit serum IL33 levels showed no significant difference in PFS or OS. The high levels of ST2+ cells, including IL17RB+ ILC2s, CD117+FceRIa+ MCs, CD11b+HLA-DR-PDL1+ MDSCs, and CD3+CD4+CTLA4+FOXP3+ Tregs, at both timings were also significantly (P < 0.05) associated with worse prognosis as compared to the low levels. In combination of the tumor il33 expression levels and the ST2+ cell levels, particularly MCs at post-treatment, all of four patients with IL33-low/MC-low were responders who were alive until data cut-off (longer than 24 months), as compared with other groups with il33-low/MC-high (mPFS = 2.50 months, HR = 12.19, P = 0.020; and mOS = 8.85 months, N.A.), il33-high/MC-low (mPFS = 1.94 months, HR = 22.53, P = 0.011; and mOS = 8.59 months: N.A.), or il33-high/MC-high (mPFS = 1.68 months: HR = 31.47, P = 0.003; and mOS = 6.44 months: N.A.). Conclusions: These results suggest that the combinatory assessment of IL33 expression in tumors and ST2+ cells in peripheral blood, particularly MCs after treatment, is predictable of anti-PD1 responders with durable responses. Targeting the IL33-ST2 axis may be promising diagnostic and therapeutic strategies to improve the clinical outcome in the treatment of advanced gastric cancer. IL33 protein expression in tumors is now being assessed by immunostaining.

Background Gastric cancer (GC) is one of the most common and deadly malignant diseases worldwide. Despite revolutionary advances, the therapeutic efficacy of anti-PD1/PDL1 monoclonal antibodies in advanced GC is still low due to the emergence of innate and acquired resistance to treatment. Myeloid cells represent the majority of human immune cells. Therefore, their increase, decrease, and abnormality could have a significant impact on the patient’s immune system and the progression of cancer, and reprogramming, inhibiting, and eliminating the tumor-supportive types may improve the immunological situation and efficacy of immunotherapy. However, the significance of myeloid cells in anti-PD1/PDL1 therapy remains unclear in GC. In the WJOG10417GTR study on GC, we sought to identify myeloid determinants that could predict anti-PD1 therapeutic efficacy and also serve as potential therapeutic targets. Methods We collected tumor tissues and peripheral blood from 96 patients with advanced GC before and 1 month after anti-PD1 nivolumab monotherapy, and the isolated whole leucocytes were analyzed by flow cytometry for various immune cell populations, including many myeloid subsets. Then, the relationship between the cellular levels and progression-free survival (PFS) or overall survival (OS) was statistically analyzed. Results We found that high levels of several myeloid subsets expressing molecules that have been targeted in drug discovery but not yet approved for clinical use were significantly associated with shorter PFS/OS as compared with low levels: PDL1 + and CTLA4 + myeloid subsets within tumors at baseline, PDL1 + , B7H3 + and CD115 + myeloid subsets in peripheral blood at baseline, and LAG3 + , CD155 + and CD115 + myeloid subsets in peripheral blood at post-treatment. Conclusions This study revealed that these myeloid subsets are significant risk factors in nivolumab therapy for advanced GC. Targeting them may be useful as diagnostic biomarkers to predict potential anti-PD1 therapeutic efficacy, and also as therapeutic targets for accelerating the development of new drugs to improve clinical outcomes in immunotherapy for GC.