Importance

 Glioblastoma is an incurable tumor, and the therapeutic options for patients are limited. 

Objective

 To determine whether the systemic administration of HER2-specific chimeric antigen receptor (CAR)–modified virus-specific T cells (VSTs) is safe and whether these cells have antiglioblastoma activity. 

Design, Setting, and Participants

 In this open-label phase 1 dose-escalation study conducted at Baylor College of Medicine, Houston Methodist Hospital, and Texas Children’s Hospital, patients with progressive HER2-positive glioblastoma were enrolled between July 25, 2011, and April 21, 2014. The duration of follow-up was 10 weeks to 29 months (median, 8 months). 

Interventions

 Monotherapy with autologous VSTs specific for cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, or adenovirus and genetically modified to express HER2-CARs with a CD28.ζ-signaling endodomain (HER2-CAR VSTs). 

Main Outcomes and Measures

 Primary end points were feasibility and safety. The key secondary end points were T-cell persistence and their antiglioblastoma activity. 

Results

 A total of 17 patients (8 females and 9 males; 10 patients ≥18 years [median age, 60 years; range, 30-69 years] and 7 patients <18 years [median age, 14 years; range, 10-17 years]) with progressive HER2-positive glioblastoma received 1 or more infusions of autologous HER2-CAR VSTs (1 × 10⁶/m²to 1 × 10⁸/m²) without prior lymphodepletion. Infusions were well tolerated, with no dose-limiting toxic effects. HER2-CAR VSTs were detected in the peripheral blood for up to 12 months after the infusion by quantitative real-time polymerase chain reaction. Of 16 evaluable patients (9 adults and 7 children), 1 had a partial response for more than 9 months, 7 had stable disease for 8 weeks to 29 months, and 8 progressed after T-cell infusion. Three patients with stable disease are alive without any evidence of progression during 24 to 29 months of follow-up. For the entire study cohort, median overall survival was 11.1 months (95% CI, 4.1-27.2 months) from the first T-cell infusion and 24.5 months (95% CI, 17.2-34.6 months) from diagnosis. 

Conclusions and Relevance

 Infusion of autologous HER2-CAR VSTs is safe and can be associated with clinical benefit for patients with progressive glioblastoma. Further evaluation of HER2-CAR VSTs in a phase 2b study is warranted as a single agent or in combination with other immunomodulatory approaches for glioblastoma.

Preclinical and early clinical studies have demonstrated that chimeric antigen receptor (CAR)-redirected T cells are highly promising in cancer therapy. We observed that targeting HER2 in a glioblastoma (GBM) cell line results in the emergence of HER2-null tumor cells that maintain the expression of nontargeted tumor-associated antigens. Combinational targeting of these tumor-associated antigens could therefore offset this escape mechanism. We studied the single-cell coexpression patterns of HER2, IL-13Rα2, and EphA2 in primary GBM samples using multicolor flow cytometry and immunofluorescence, and applied a binomial routine to the permutations of antigen expression and the related odds of complete tumor elimination. This mathematical model demonstrated that cotargeting HER2 and IL-13Rα2 could maximally expand the therapeutic reach of the T cell product in all primary tumors studied. Targeting a third antigen did not predict an added advantage in the tumor cohort studied. We therefore generated bispecific T cell products from healthy donors and from GBM patients by pooling T cells individually expressing HER2 and IL-13Rα2-specific CARs and by making individual T cells to coexpress both molecules. Both HER2/IL-13Rα2-bispecific T cell products offset antigen escape, producing enhanced effector activity in vitro immunoassays (against autologous glioma cells in the case of GBM patient products) and in an orthotopic xenogeneic murine model. Further, T cells coexpressing HER2 and IL-13Rα2-CARs exhibited accentuated yet antigen-dependent downstream signaling and a particularly enhanced antitumor activity.

Stent development has focused recently on low-profile, self-expandable stents compatible with 0.0165 inch microcatheters. The LVIS EVO is the second-generation version of the Low-Profile Visualized Intraluminal Support (LVIS) with improved visibility and resheathability. The LVIS EVO underwent a limited premarket release (PMR) in December 2023. This study aims to report the early safety and feasibility experience with the LVIS EVO stent for the treatment of intracranial aneurysms in the United States (US).

Background Post-recanalization target vessel re-occlusion (TVR) following endovascular thrombectomy (EVT) is a known complication of the procedure, and it is associated with worse long-term functional outcomes. The incidence and factors that contribute to TVR are not well understood, particularly within the immediate timeframe following EVT. Methods A prospective, multicenter study was performed across four comprehensive stroke centers on adult patients undergoing EVT for acute large vessel occlusion. Modified Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI) score was recorded at the end of the standard procedure, and another TICI score was recorded 10 min later to evaluate for TVR. Results 167 patients underwent EVT for a large vessel occlusion, 93.4% of which were in the anterior circulation. Twenty-seven patients (16.2%) had a change in their TICI score 10 min after EVT, with 19 of these patients (70%) having a worsening in their score. Of the total sample, 13% had their post-procedure care altered by any intervention, and 8% underwent further endovascular interventions due to the change in reperfusion over the 10 min time period. Functional independence (modified Rankin Scale score 0–2) at 90 days was observed in 31% of the entire cohort and in 21% of patients with a worse TICI score at 10 min. Conclusions This is the first study to prospectively assess for TVR in the immediate timeframe following EVT. One in six patients had a change in their TICI score, and one in 11 patients had additional intervention. Accordingly, neurointerventionalists should consider integrating angiographic evaluation at 10 min following EVT.